Terapia primaria
        Tratamiento locorregional
        Reconstrucción de la mama
Radioterapia adyuvante
        Después de la cirugía preservadora de la mama
        Posmastectomía
        Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia adyuvante
Terapia sistémica adyuvante
        Terapia hormonal
        Quimioterapia
        Anticuerpos monoclonales
Momento oportuno para la terapia primaria y adyuvante
        Quimioterapia posoperatoria adyuvante
        Quimioterapia preoperatoria adyuvante
        Radioterapia y quimioterapia adyuvantes
        Momento oportuno para la cirugía
        Riesgos de la quimioterapia
        Riesgos de la quimioterapia y el tamoxifeno
Opciones de tratamiento
        Terapia primaria
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ¹.)

El cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y el cáncer de mama operable en estadio IIIC a menudo exigen un enfoque multimodal de tratamiento. Independientemente del procedimiento final seleccionado, la biopsia de diagnóstico y el procedimiento quirúrgico que se use como tratamiento primario deberán efectuarse como dos procedimientos separados. En muchos casos, el diagnóstico del carcinoma de mama mediante una biopsia central de aguja o la citología por aspiración con aguja debería ser suficiente para confirmar una neoplasia maligna. Después de confirmarse la presencia de una neoplasia maligna y determinarse la histología, deben explicarse las opciones de tratamiento a la paciente antes de seleccionar un procedimiento terapéutico. El cirujano puede seguir adelante con un procedimiento definitivo que puede incluir la biopsia, la confirmación del carcinoma por sección congelada y la cirugía elegida por la paciente. Se debe determinar el estado proteínico del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP) en el tumor primario.[1] También pueden ser valiosas las características patológicas adicionales, como el grado, la actividad proliferativa y el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu).[2-5]

Las opciones quirúrgicas para tratar el tumor primario incluyen la cirugía preservadora de la mama más radioterapia, la mastectomía con reconstrucción y la mastectomía sola. Asimismo, se debe realizar una estadificación quirúrgica de la axila. La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, como está documentado en ensayos aleatorizados (incluyendo el ensayo de la Organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer [EORTC 10801 ²]).[6-13] La selección de un enfoque terapéutico local depende de la ubicación y el tamaño de la lesión, el análisis de la mamografía, el tamaño de la mama y la actitud de la paciente acerca de conservar la mama. La presencia de enfermedad multifocal en la mama o antecedentes de vasculopatía de colágeno son contraindicaciones para la terapia preservadora de la mama.[14]

Todos los tipos histológicos de cáncer invasor de mama pueden tratarse con cirugía preservadora de la mama más radioterapia.[15] La tasa de recurrencia local en la mama sometida a un tratamiento conservador es baja y varía ligeramente según la técnica quirúrgica usada (tumorectomía mamaria, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Es discutible que los márgenes microscópicos completamente claros sean necesarios.[16-18] En estudios retrospectivos se demostró que ciertas características tumorales, como los tumores grandes (lesiones T2), los ganglios axilares positivos, los tumores con un componente intraductal extenso,[19] los tumores palpables y una histología lobular se correlacionan con una probabilidad mayor de encontrar un tumor persistente en la segunda escisión. Las pacientes cuyos tumores presentan estas características pueden beneficiarse de una escisión inicial más generosa para evitar la necesidad de una segunda escisión.[20,21]

La radioterapia (como parte de la terapia local de conservación de la mama) consta de radioterapia de haz externo (RHE) postoperatoria dirigida a toda la mama con dosis de 45 Gy a 50 Gy, en fracciones diarias de 1,8 Gy a 2,0 Gy durante un período de cinco semanas. Los esquemas más cortos hipofraccionados alcanzan resultados comparables.[22-24] Se suele administrar un refuerzo de radiación al lecho del tumor. Dos ensayos aleatorizados realizados en Europa demostraron que un refuerzo de 10 Gy a 16 Gy reduce el riesgo de recurrencia local de 4,6% a 3,6% a los tres años (P = 0,044) [25][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3% a 4,3% a los cinco años (P < 0,001), respectivamente.[26][Grado de comprobación: 1iiDiii] Si se usa un refuerzo, se puede administrar RHE, generalmente con electrones o con un implante intersticial radiactivo.[27]

La edad de la paciente no debe ser un factor determinante en la selección del tratamiento conservador de la mama en oposición a la mastectomía. En un estudio, se puso de manifiesto que el tratamiento con tumorectomía mamaria y radiación para mujeres de 65 años y más de edad produce tasas de supervivencia y ausencia de recurrencia similares a las de las mujeres menores de 65 años.[28] Aun no se sabe con certeza si las mujeres jóvenes con mutaciones de la línea germinal o fuertes antecedentes familiares de cáncer son buenas candidatas para la terapia preservadora de la mama. Los estudios retrospectivos no indican diferencia en las tasas de fracaso local o supervivencia general (SG) cuando se compara a las mujeres con fuertes antecedentes familiares de cáncer con mujeres sin estos antecedentes tratadas en forma similar.[29,30][Grado de comprobación: 3iiiDii] Sin embargo, el grupo con antecedentes familiares positivos parece tener mayor probabilidad de contraer cáncer de la mama contralateral dentro de los cinco años.[29] El riesgo de tumores contralaterales puede todavía mayor en las mujeres con mutaciones del BRCA1 y el BRCA2.[31][Grado de comprobación: 3iiiDii] Teniendo en cuenta que las pruebas disponibles no indican diferencias en los resultados, se debe considerar que las mujeres con fuertes antecedentes familiares son candidatas para el tratamiento conservador de la mama. Para las mujeres con mutaciones de la línea germinal en el BRCA1 y el BRCA2, se necesita estudiar más el tratamiento conservador de la mama.

La cirugía preservadora de la mama sola, sin radioterapia, se ha comparado con la cirugía preservadora de la mama seguida de radioterapia en seis ensayos aleatorizados (que incluyen los ensayos del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [NSABP-B-06 ³] y el Cancer and Leukemia Group B [CLB-9343 ⁴]).[6,32-36] En dos de estos ensayos, todas las pacientes también recibieron tamoxifeno adyuvante.[35,36] Cada ensayo mostró una tasa general más baja de recurrencia en la mama con la radioterapia, y este efecto estuvo presente en todos los subgrupos de pacientes. Por ejemplo, en algunos grupos, las mujeres con tumores pequeños de receptores positivos [35] y aquellas mayores de 70 años,[37] hubo una reducción absoluta pequeña en la tasa de recurrencia (< 5%). La incidencia limitada que tuvo la radioterapia en este grupo de mujeres fue parte de un informe en un estudio confirmatorio de observación con enfoque en las tasas de control en el seno para el que se usó la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare.[38] El impacto de la radioterapia en el control local fue clarificado aún más al poner en evidencia que las mujeres sanas de 70 a 79 años tenían más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia (número necesario para el tratamiento [NNT] para prevenir una incidencia = 21–22 pacientes) cuando se compararon con mujeres de 80 y más años o con aquellas que padecían de enfermedades concomitantes (NNT = 61–125 pacientes).[38] La administración de radioterapia puede relacionarse con una enfermedad a corto plazo, inconvenientes y posibles complicaciones a largo plazo.[37]

Se deben estadificar los ganglios linfáticos axilares para ayudar a determinar la prognosis y la terapia. A pesar de que la mayoría de las autoridades concuerdan en que la disección de ganglios linfáticos axilares en presencia de ganglios clínicamente negativos es un procedimiento necesario de estadificación, hay desacuerdo en cuanto al alcance del procedimiento a causa de la morbilidad a largo plazo (por ejemplo, molestia en el brazo e inflamación) con que se lo relaciona. Los datos indican que el grado de compromiso de los ganglios linfáticos (estadio I frente a estadio II frente a estadio III) no proporciona información adicional independiente con respecto al número total de ganglios axilares positivos.[39] La evaluación estándar suele comprender solamente disección a nivel I y II, con la que se logra un número satisfactorio de ganglios para su evaluación (de 6 a 10 como mínimo) y se reduce al mismo tiempo la morbilidad del procedimiento. Varios grupos han intentado definir una población de mujeres en quienes las probabilidades de metástasis ganglionar es lo suficientemente baja como para obviar una biopsia de ganglios axilares. En esta serie de casos llevada a cabo en una sola institución, la prevalencia de ganglios positivos en pacientes con tumores T1a, osciló entre 9% y 16%.[39,40] En otra serie, la incidencia de recaída de ganglios axilares en pacientes con tumores T1a, tratadas sin disección de ganglio axilar fue de 2%.[41][Grado de comprobación: 3iiiA] Debido a que la condición del ganglio axilar sigue siendo el factor pronóstico más importante para determinar el desenlace en las pacientes con cáncer de mama, no se dispone de pruebas suficientes como para recomendar que se omita la estadificación de los ganglios linfáticos en la mayoría de las pacientes con cáncer de mama invasor.

Para disminuir la morbilidad de la linfadenectomía axilar y, al mismo tiempo, obtener una estadificación precisa, varios investigadores estudiaron el mapeo linfático y la biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) en mujeres con cáncer de mama invasor.[42-45] El GLC se define como el primer ganglio de la cuenca linfática que recibe el flujo linfático primario. Se ha demostrado en estudios que una inyección de coloide de azufre rotulado con tecnecio solo, de colorante azul vital o ambos en torno al tumor o la cavidad de la biopsia o en la región subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permiten identificar el GLC en 92% a 98% de las pacientes.[46,47] Estos informes demuestran una concordancia de 97,5% a 100% entre la biopsia del GLC y la disección completa de ganglios linfáticos axilares.[42-45] Los resultados de un ensayo aleatorizado con 532 pacientes con carcinomas T1 sometidas a biopsia del GLC más disección axilar completa o biopsia del GLC sola, no mostraron diferencia alguna después de una mediana de seguimiento de hasta 78 meses, en cinco años de ESC (92,9% en la biopsia SLN sin grupo de disección axilar rutinaria frente a 88,9% en pacientes que bajo disección axilar, independientemente de los hallazgos de SLN, P = 0,1).[48][Grado de comprobación: 1iiDii]

Las tasas falso-negativas notificadas de la biopsia del GLC que utilizan la disección de ganglios linfáticos axilares como el patrón de oro varía entre 0% y 15%, con un promedio de 8,8%.[49] La tasa de éxito depende de la experiencia del cirujano y las características del tumor primario. En general, los estudios han limitado el uso de la biopsia del GLC a las mujeres con enfermedad T1 y T2, sin prueba de complicación multifocal ni ganglios linfáticos clínicamente positivos. La biopsia del GLC sola se relaciona con menor morbilidad que la linfadenectomía axilar. En un ensayo aleatorizado con 1.031 mujeres que comparó la biopsia del GLC seguida de disección axilar cuando el GLC fue positivo con la disección axiliar en todas los pacientes, la calidad de vida al cabo de un año (evaluada por la frecuencia en la que las pacientes experimentaron un deterioro clínico significativo en la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) resultó superior en el grupo con biopsia GLC (23% frente a 35% de deterioro en el grupo de biopsia del GLC y en los grupos con disección axilar, respectivamente, P = 0,001).[50][Grado de comprobación: 1iiC] El funcionamiento del grupo también fue mejor en el grupo de GLC. NSABP-B32 ⁵, un estudio aleatorizado con 5.611 mujeres encontró los mismos resultados con respecto a la precisión y el éxito técnico.[51] Los ensayos clínicos aleatorizados en curso ayudarán a determinar si ambos procedimientos rinden tasas de supervivencia comparables y si hay algún beneficio terapéutico al llevar a cabo una linfadenectomía axilar completa en los pacientes con metástasis en el GLC. Aunque no hay datos sobre este efecto en la supervivencia, la biopsia del GLC con disección total después de un resultado positivo es una alternativa habitual a la disección de ganglios linfáticos axilares.[49,52] Pronto se dispondrá de ensayos que aborden el tema de la supervivencia.

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede usar la cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (reconstrucción diferida).[53-56] El contorno de la mama se puede restaurar ya sea con la inserción submuscular de un implante artificial (lleno de solución salina) o con un colgajo del músculo recto u otro colgajo. Si se usa un implante salino, se puede insertar un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. Se inyecta una solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta que se obtiene el volumen deseado. El extensor de tejido se reemplaza luego con un implante permanente. (Visite el portal de Internet de la FDA ⁶ para mayor información en inglés sobre implantes de mama.) Los colgajos de músculo recto exigen un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared torácica y a los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o si recidiva la enfermedad local. Después de la reconstrucción de la mama con una prótesis, la radioterapia puede afectar la cosmesis y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, el dolor o la necesidad de retirar los implantes.[57]

Por lo general, se emplea radioterapia después de realizarse una cirugía preservadora de la mama. La radioterapia también puede indicarse para pacientes sometidas a mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recurrencia local.[58]

Para las mujeres tratadas con cirugía preservadora de la mama, el sitio más común de recurrencia local es la misma mama preservada. El riesgo de recurrencia en la mama preservada es importante (>20%) aún en mujeres con ganglios linfáticos axilares negativos confirmados. Por lo tanto, se recomienda aplicar radioterapia a toda la mama después de una cirugía preservadora de la mama.[59]

A pesar de que todos los ensayos que evaluaron el papel de la radioterapia en la terapia de conservación de la mama demostraron reducciones estadísticamente muy significativas en la tasa de recurrencia local, ningún ensayo logró demostrar una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. Sin embargo, en una actualización del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group's (EBCTCG 2005), cuando se combinaron todos los ensayos relacionados, la mortalidad por cáncer de mama a los 15 años se redujo de 35,9% a 30,5% en las mujeres que recibieron radioterapia (la diferencia absoluta es 5,4%; 95% IC, 2,1%–8,7%; la proporción de la tasa de mortalidad por cáncer de mama es 0,83; 95% IC, 0,75–0,91; P = 0,002). Hubo un efecto similar en la mortalidad por todas las causas.[58]

A pesar de que la radiación adyuvante dirigida a toda la mama es el tratamiento estándar, ningún ensayo se ha ocupado del papel de la radioterapia regional dirigida al ganglio linfático en este entorno. El estudio del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (CAN-NCIC-MA20 ⁷) ya está cerrado, pero hasta que se notifiquen los resultados, las decisiones relativas al uso de tal terapia para una lesión determinada deberán descansar en extrapolaciones del entorno de posmastectomía y el conocimiento de las tasas de recurrencia locorregional luego de la terapia de conservación con disección de ganglio linfático axilar.

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales se ha aplicado tradicionalmente a aquellas mujeres a las que se considera que tienen un riesgo alto de padecer una recurrencia locorregional después de la mastectomía. La radioterapia puede disminuir la recurrencia locorregional en este grupo, incluso para aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[60] Las pacientes con el riesgo más alto de recurrencia local son aquellas con cuatro o más ganglios positivos, extensión ganglionar extracapsular muy evidente, tumores primarios grandes y márgenes de resección del tumor primario muy cercanos o positivos.[61-63]

Las pacientes que tienen entre uno y tres ganglios afectados, pero ninguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente, no tienen mucho riesgo de recurrencia local y no ha sido claro si el uso rutinario de radioterapia adyuvante las puede beneficiar.[58][Grado de comprobación: 1iiA] En las mujeres con enfermedad nodal positiva después de una mastectomía y remisión axilar, la radioterapia redujo el riesgo de recurrencia local a cinco años de 23% a 6% (ganancia absoluta = 17%; 95% IC, 15,2%–18,8%). Esto se traduce en una reducción significativa de (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7% frente a 60,1%), con una ganancia absoluta de 5,4% (95% IC, 2,9%–7,9%). En los análisis de subgrupos, la tasa de recurrencia local a cinco años se redujo en 12% (95% IC, 8,0%–16%) en mujeres con uno a tres ganglios linfáticos comprometidos, y en 14% (95% IC, 10%–18%) en mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos comprometidos. En contraste, en el caso de las mujeres con enfermedad nodal negativa, la reducción absoluta de recurrencia local a cinco años fue de solamente 4% (P = 0,002; 95% IC, 1,8%–6,2%), y no hubo una reducción estadísticamente significativa en la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años en estas pacientes (ganancia absoluta = 1,0%; P >0,1; 95% IC, -0,8%–2,8%). Más aún, un análisis de los ensayos NSABP demostró que incluso en pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm), cuando los ganglios axilares eran negativos, el riesgo de recurrencia locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1%) como para no justificar la radioterapia locorregional.[64]

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia, aunque poco comunes, pueden incluir neumonitis de radiación, complicaciones cardíacas, edema del brazo, plexopatía braquial y riesgo de neoplasias malignas secundarias. Tales efectos tóxicos se pueden minimizar con las técnicas actualmente utilizadas para administrar la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen que será irradiado.

En un análisis retrospectivo de 1.624 mujeres fueron tratadas en una sola institución con cirugía preservadora y radiación adyuvante de la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática de radiación fue de 1,0% después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[65] La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0% con el uso de un campo supraclavicular de radiación y a 8,8% cuando se administró quimioterapia al mismo tiempo. La incidencia fue de solo 1,3% en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.[65][Grado de comprobación: 3iii]

El tema sobre si la radiación adyuvante a la pared torácica izquierda o a la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta, estuvo relacionada con el aumento de la mortalidad cardiaca resultó polémico. En aquellas mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observó un aumento en la tasa de defunciones cardiacas después de 10 a 15 años, en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o solo recibieron radiación en el lado derecho del pecho.[60,66-68] Probablemente, esto fue ocasionado por la radiación que recibió el miocardio izquierdo.

Las técnicas de radioterapia moderna que se introdujeron en el decenio de 1990 minimizaron la radiación profunda al miocardio subyacente cuando se utilizó radiación al lado izquierdo de la pared del tórax o a la mama izquierda. La mortalidad cardiaca disminuyó en forma correspondiente.[69,70] En ese momento, la mortalidad cardiaca también estaba disminuyendo en los Estados Unidos.

Un análisis de los SEER llevado a cabo entre 1973 a 1989 que estudió el número de defunciones por una enfermedad cardiaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, mostró que desde 1980 no se encontró un aumento en la tasa de defunciones por enfermedad cardiaca isquémica en mujeres que recibieron radiación a la pared torácica izquierda o a la mama izquierda.[71,72][Grado de comprobación: 3iB]

El linfedema resultante del tratamiento del cáncer sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) está relacionado con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en las pacientes sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo de 2% a 10% con disección sola y de 13% a 18% con radioterapia adyuvante.[73-75] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Linfedema ⁸.)

Es muy raro ver una lesión del plexo braquial causada por la radiación después de la radiación ganglionar adyuvante de la paciente con cáncer de mama. En un estudio llevado a cabo por una sola institución para evaluar la tasa de lesiones al plexo braquial utilizando la técnica actual de radiación, se observó durante 5,5 años a 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales.[76] Se utilizó la tomografía computarizada para hacer un diagnóstico clínico de tales lesiones, de modo que se pudiera distinguir la lesión por radiación de la recurrencia del tumor. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0%, comparada con 5,9% cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones).

La tasa de neoplasias malignas secundarias después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2% a los 10 años.[77] Un informe indica un aumento de cáncer de la mama contralateral en las mujeres menores de 45 años que recibieron radioterapia a la pared torácica después de la mastectomía.[78] No se presenta un aumento del riesgo de contraer cáncer de la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que reciben radioterapia.[79] Se debe utilizar técnicas modernas que minimicen la dosis de radiación a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[80] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento para el cáncer de mama es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. No obstante, las pacientes que fuman pueden tener un pequeño aumento del riesgo de padecer de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[81]

Si se utiliza el estado del RE para seleccionar el tratamiento adyuvante, es importante que el estudio se realice en un laboratorio especializado y bien establecido. Los ensayos inmunohistoquímicos parecen ser al menos tan confiables como los ensayos estándar de aglutinación de ligandos para predecir la respuesta a la terapia endocrina adyuvante.[82]

El EBCTCG llevó a cabo un metaanálisis del tratamiento sistémico del cáncer incipiente de mama por medio de métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144.939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. El análisis más reciente, que incluyó información sobre 80.273 pacientes en 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante, se publicó en 2005.[83] En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno estaban limitadas a la mujer con tumores de mama positivos para el RE o desconocidos para el RE. En estas mujeres, las reducciones absolutas a los 15 años de la recurrencia y la mortalidad relacionada con cinco años de uso fueron de 12% y 9%, respectivamente.[83][Grado de comprobación: 1iiA]

El destinar aproximadamente 5 años de tamoxifeno como adyuvante, reduce la tasa de mortalidad anual de cáncer de mama, en 31% y en gran medida independientemente del uso de quimioterapia o de la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estatus del receptor de progesterona u otra característica tumoral.[83]Este metaanálisis del EBCTCG también confirmó el beneficio ventaja del tamoxifeno adyuvante en mujer premenopáusicas con RE positivo.[83] Las mujeres menores de 50 años obtuvieron un grado de beneficio con cinco años de tamoxifeno semejante al obtenido por las mujeres mayores. Además, la reducción proporcional tanto de recurrencia como de mortalidad relacionada con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejora absoluta de supervivencia a los 10 años fue mayor en este último grupo (5,3% frente a 12,5% con cinco años de uso).[83][Grado de comprobación: 1iiA] Se encontraron resultados similares en el ensayo International Breast Cancer Study Group-1393 ⁹.[84] De 1.246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad positiva al ER se beneficiaron del tamoxifeno.

El tema de la duración óptima de uso del tamoxifeno ha sido abordado por el metaanálisis del EBCTCG y por varios otros ensayos aleatorizados numerosos.[83,85-87] Los resultados del metaanálisis del EBCTCG muestran una ventaja muy significativa para el uso de tamoxifeno durante cinco años frente al uso de tamoxifeno durante 1 a 2 años (reducción proporcional de 15,2%; P < 0,001) y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9%; P = 0,01). [83]Los resultados del estudio NSABP B-14 ¹⁰, que comparó el uso de tamoxifeno adyuvante durante 5 y 10 años para mujeres con cáncer de mama en sus primeros estadios, no indican ninguna ventaja en la continuación del tamoxifeno más allá de cinco años para las mujeres con cáncer de mama con ganglios negativos y RE positivos.[85][Grado de comprobación: 1iA] Otro ensayo prueba que también incluyó tanto a mujeres con ganglios positivos como con ganglios negativos también demostró la equivalencia de 5 y 10 años de terapia.[86][Grado de comprobación: 1iiDii] En ambos ensayos, la tendencia fue hacia resultados peores relacionados con el tratamiento de mayor duración. En un ensayo, las mujeres con ganglios positivos que ya habían recibido tamoxifeno durante cinco años después de la quimioterapia fueron asignadas al azar a seguir recibiendo terapia o seguir en observación.[87] En el subgrupo con RE positivos, un lapso mayor antes de la recaída se relacionó con el uso continuo de tamoxifeno, pero no se observó mejoría en la SG. La recomendación actual es la interrupción del tamoxifeno adyuvante después de cinco años en todas las pacientes como terapia estándar.[88] Los ensayos clínicos, como el Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS ¹¹) y el Adjuvant Tamoxifen Treatment--Offer More? (CRC-TU-ATTOM ¹²) están trabajando sobre las diferentes duraciones del tamoxifeno adyuvante y los resultados están aún pendientes.

(Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Letrozol ¹³ bajo la sección Inhibidores de la aromatasa ¹⁴.)

Se ha postulado que la quimioterapia debería aumentar el efecto del tamoxifeno en las mujeres posmenopáusicas.[89,90] En un ensayo (NSABP-B16 ¹⁵) con mujeres mayores de 50 años con ganglios positivos y tumores con receptores de estrógeno positivos, las tasas de SG y SSE a los tres años fueron mejores en aquellas pacientes que recibieron doxorrubicina, ciclofosfamida y tamoxifeno en vez de tamoxifeno solo (SSE de 84% frente a 67%; P = 0,004; SG de 93% frente 85%; P = 0,04).[91][Grado de comprobación: 1iiA] En el estudio NSABP B-20 ¹⁶ se comparó el tamoxifeno solo con tamoxifeno más quimioterapia (ciclofosfamida, metotrexato, and fluorouracilo [FU-5] [CMF] o metotrexato y FU-5 en sucesión) en mujeres con cáncer de mama, ganglios linfáticos negativos y RE positivos.[92] Después de 12 años de seguimiento, el régimen de quimioterapia más tamoxifeno dio como resultado 89% de SSE y 87% de SG frente a 79% de SSE y 83% de SG con el tamoxifeno solo.[92][Grado de comprobación: 1iiA] En otro estudio de mujeres posmenopáusicas con enfermedad con ganglios positivos, se comparó el tamoxifeno solo con el tamoxifeno acompañado de tres cursos diferentes de CMF. Hubo una ligera ventaja en la SSE otorgada por la introducción temprana de CMF al tamoxifeno en las mujeres con enfermedad con RE positivos.[93][Grado de comprobación: 1iiDii] Sin embargo, otro ensayo con una población semejante de pacientes, en el cual se asignó al azar a las mujeres para recibir tamoxifeno adyuvante con CMF o sin este, no mostró ningún beneficio en el grupo de quimioterapia; en este estudio se utilizó ciclofosfamida intravenosa (1 día cada tres semanas) en vez de ciclofosfamida oral.[94][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados generales de las pruebas disponibles indican que el agregado de quimioterapia al tamoxifeno en la mujer posmenopáusica con RE positivos produce una ventaja significativa, aunque pequeña, en la supervivencia.

El uso de tamoxifeno adyuvante se ha relacionado con ciertos efectos tóxicos. El más importante es la presentación de cáncer de endometrio que, en ensayos clínicos grandes como el NSABP-B14 ¹⁰, se ha informado que se presenta en mujeres tratadas en una proporción entre dos y siete veces mayor que la tasa observada en mujeres no tratadas.[95-98] Las pacientes que toman tamoxifeno deben ser evaluadas por un ginecólogo en caso de que experimenten un sangrado anormal del útero. Aunque un estudio retrospectivo manifestó la preocupación de que los cánceres de endometrio en las mujeres tratadas con tamoxifeno (40 mg/día) tuvieron un desenlace peor y se caracterizaron por lesiones de grados más altos y estadios más avanzadas que los observados en las mujeres no tratadas con tamoxifeno, otros estudios mayores que utilizaron dosis estándar de tamoxifeno (20 mg/día) no apoyaron este hallazgo.[95,99,100] De la misma manera que el estrógeno, el tamoxifeno produce hiperplasia endometrial, que puede ser un cambio premaligno. En una cohorte de mujeres sin antecedentes de cáncer de mama seleccionadas al azar para recibir tamoxifeno o placebo en el British Pilot Breast Cancer Prevention Trial, 16% de las que recibieron tamoxifeno presentaron hiperplasia atípica en distintos momentos desde el comienzo del tratamiento (rango, 3–75 meses; mediana, 24 meses) mientras que no se presentaron casos en el grupo de control.[101] El valor de la biopsia de endometrio, la histeroscopía y la ecografía trasvaginal como instrumentos de evaluación no es claro.[102,103] Hay cierta inquietud con respecto a un mayor riesgo de neoplasmas intestinales malignos, pero estos hallazgos son tentativos y se necesita más estudio.[104]

El uso del tamoxifeno está también relacionado con una incidencia alta de trombosis de venas profundas y embolia pulmonar. En varios estudios adyuvantes, la incidencia varió de 1% a 2%.[85,91,105-107] Se ha observado cambios en el factor de coagulación en estudios controlados de uso prolongado de tamoxifeno en dosis estándar; se ha notificado que la antitrombina III, el fibrinógeno y el recuento de plaquetas se han reducido en forma mínima en las pacientes que reciben tamoxifeno.[108] La relación de estos cambios con el fenómeno tromboembólico no está clara. El uso del tamoxifeno también se relacionó con un aumento del riesgo de derrames cerebrales.[107,109,110] En el NSABP Breast Cancer Prevention Trial (NSABP-P1 ¹⁷), este aumento no fue estadísticamente significativo.[109]

Otro problema potencial es la presentación de quistes benignos de ovario, que padecieron cerca de 10% de las mujeres en un solo estudio.[111] La relación entre el tamoxifeno y los tumores ováricos debe investigarse más.[112] Los efectos tóxicos a corto plazo del uso del tamoxifeno pueden incluir síntomas vasomotores y síntomas ginecológicos (por ejemplo, secreción vaginal o irritación).[113] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la resproducción ¹⁸.) También se han observado efectos tóxicos oftalmológicos en pacientes que reciben tamoxifeno; las pacientes que se quejan de problemas visuales deberán ser evaluadas cuidadosamente.[114-116] Debido a que se desconoce el potencial teratogénico del tamoxifeno, debe discutirse la anticoncepción con las pacientes que no han llegado a la menopausia o que están en edad de procrear, y que son candidatas para el tratamiento con este fármaco.

La terapia con tamoxifeno también puede estar relacionada con ciertos efectos estrogénicos beneficiosos, incluso concentraciones menores de lipoproteína total y de baja densidad.[117,118] Un gran ensayo sueco controlado demostró una incidencia más baja de cardiopatías en mujeres posmenopáusicas que toman tamoxifeno. Los resultados fueron mejores para las mujeres que tomaron tamoxifeno durante cinco años que para las mujeres que lo tomaron durante dos años.[119] En otro ensayo, el riesgo de infarto mortal del miocardio disminuyó significativamente en pacientes que recibieron tamoxifeno adyuvante durante cinco años en comparación con aquellas tratadas con cirugía sola.[118] En el estudio NSABP B-14 ¹⁰, la tasa anual de mortalidad por cardiopatía coronaria fue más baja en el grupo con tamoxifeno que el grupo con placebo (0,62 por 1.000 frente a 0,94 por 1.000), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.[120] Hasta la fecha, tres grandes estudios controlados han demostrado una disminución de las cardiopatías.[118-120]

Los estudios controlados han relacionado el uso de tamoxifeno a largo plazo con la conservación de la densidad mineral ósea en la región lumbar de la columna vertebral de mujeres posmenopáusicas.[121-123] En mujeres premenopáusicas, la disminución de la densidad mineral ósea es una posibilidad.[124]

El metaanálisis del EBCTCG incluyó a casi 8.000 mujeres premenopáusicas asignadas en forma aleatoria a someterse a ablación ovárica con cirugía o radioterapia (4.317) o a supresión ovárica con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés) (3.408). En general, la ablación o supresión ovárica redujeron el riesgo absoluto de recurrencia a los 15 años en 4,3% (P < 0,001) y el riesgo de defunción por cáncer de mama en 3,2% (P = 0,004).[83] No se probó que el beneficio relativo de la supresión se diferenció de la ablación, pero el beneficio de cada tratamiento fue menor para las pacientes que recibieron quimioterapia.[125][Grado de comprobación: 1iiA]

Un estudio único con más de 300 pacientes que comparó un régimen de ciclofosfamida, metotrexato, FU-5 y prednisona (CMFP) con el mismo régimen acompañado de ooforectomía quirúrgica no mostró que la ooforectomía tuviera ningún beneficio adicional para la supervivencia.[126][Grado de comprobación: 1iiA] Tres ensayos (que incluyen el International Breast Cancer Study Group [IBCSG-VIII ¹⁹] y el Eastern Cooperative Oncology Group [EST-5188 ²⁰]) en los que participaron más de 3.000 pacientes evaluaron el efecto en del uso de un análogo de la LHRH sobre la SSE y la SG (en un ensayo, 50% de las pacientes se sometieron a ooforectomía por radiación en vez de un análogo de LHRH) además de quimioterapia.[125,127,128][Grado de comprobación: 1iiA] Ninguno de los ensayos pudo identificar un beneficio estadísticamente significativo de la supresión ovárica en la SG o la SSE.

La ablación ovárica como estrategia adyuvante también se ha comparado con la quimioterapia en las mujeres premenopáusica. En una comparación directa de la ablación ovárica quirúrgica o por radiación y CMF, las tasas de SG y SSE fueron idénticas en 332 mujeres premenopáusicas con enfermedad en estadio II.[129][Grado de comprobación: 1iiA] Un ensayo con 599 pacientes premenopáusicas con ganglios positivos, halló que el acetato de leuprorelina era similar al CMF con respecto a la SSE y la SG.[130] Un ensayo danés comparó la ablación o supresión ovárica con el CMF (nueve ciclos intravenosos cada tres semanas) en mujeres premenopáusicas, positivas al RE, y no encontró diferencia alguna en cuanto a la SG o la SSE entre ambos grupos de estudios.[131,132] El estudio no usó tamoxifeno como brazo adyuvante ni tampoco usó taxanos o antraciclinas. Los resultados podrían haber sido diferentes con estas dos modificaciones contemporáneas como parte del estudio. Se ha informado sobre un ensayo de CMF versus tamoxifeno más ablación ovárica (es decir, mediante cirugía, radioterapia u hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]) en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas con tumores con receptores positivos.[133][Grado de comprobación: 1iiA] En este pequeño ensayo, que no logró el resultado proyectado, la combinación de tamoxifeno con ablación ovárica dio como resultado tasas comparables de SSE y SG. En tres ensayos grandes en los que se utilizó la ablación ovárica médica con goserelina, se encontró que el efecto de la goserelina sola sobre la SSE, resultó comparable al uso de CMF en el subgrupo de pacientes RE+,[125,134][Grado de comprobación: 2Dii] mientras que el uso de la combinación de goserelina y tamoxifeno se relacionó con una SSE más prolongada que con el uso de CMF solo.[135][Grado de comprobación: 1iiDii] Es necesaria una evaluación más exhaustiva sobre si el tamoxifeno o los inhibidores de aromatasa contribuyen a la ablación ovárica, y sobre la explicación de las funciones óptimas para la manipulación endocrina y quimioterapéutica en mujeres premenopáusicas con receptores positivos.[136] Estos temas son objeto de varios ensayos.

Con base en la ventaja en cuanto a la supervivencia sin enfermedad, según se describe más adelante, los inhibidores de la aromatasa se han convertido en la terapia adyuvante de primera línea para las mujeres posmenopáusicas; sin embargo, debido a que no se ha mostrado la ventaja de los inhibidores de la aromatasa en cuanto a la supervivencia, el tamoxifeno sigue siendo una alternativa razonable.

Un gran ensayo aleatorizado de 9.366 pacientes comparó el uso del inhibidor aromatasa, anastrozol, y la combinación de anastrozol y tamoxifeno con tamoxifeno solo como terapia adyuvante para pacientes posmenopáusicas con enfermedad con ganglios negativos y positivos.[137,138] La mayoría (84%) de las pacientes en el estudio tenían receptores hormonales positivos. Una cifra levemente superior a 20% había recibido quimioterapia. Con un seguimiento medio de 33,3 meses, no se observaron beneficios para el grupo de combinación con tamoxifeno. No obstante, las pacientes a las que se administró anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,83) que aquellas a las que se les administró tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo cuando todas, excepto 8% de las pacientes había completado la terapia del protocolo con un seguimiento de 68 meses,[138] el beneficio del anastrozol en relación con el tamoxifeno con respecto a la SSE fue ligeramente inferior (CRI = 0,87; 95% IC, 0,78–0,96; P = 0,01). Se observó un beneficio mayor en las pacientes con receptores hormonales positivos (CRI = 0,83; 95% Cl, 0,73–0,94; P = 0,05). Hubo una mejoría en el lapso hacia la recurrencia (HR = 0,79; 95% IC, 0,70–0.90; P = .005), distante SSE (CRI = 0.86; 95% IC, 0,74–0,99; P = 0,04) y cáncer de mama contralateral (42% de reducción; P = 0,01) en los pacientes que habían recibido anastrozol.[138][Grado de comprobación: 1iDii] No se vio diferencia en cuanto a la SG (CRI = 0,97; 95% IC, 0,85–1,12; P = 0,7). La artralgia y las fracturas se presentaron con mayor regularidad en los pacientes que recibieron anastrozol, mientras que los sofocos, sangrados y flujos vaginales, cáncer del endometrio, episodios isquémicos cerebrovasculares, episodios tromboembólicos venosos y tromboembólicos venosos profundos, fueron más comunes en las pacientes que recibieron tamoxifeno.[138] Un panel de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) Technology Assessment ha formulado comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[139,140]

En tres ensayos se examinó el efecto de cambiar a anastrozol hasta completar un total de cinco años de terapia después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[141-143] Un estudio que incluyó a 448 pacientes, mostró una disminución estadísticamente significativa de la SSE (CRI = 0,35; 95% IC, 0,18–0,68; P = 0,001), pero no una diferencia de la SG.[141][Grado de comprobación: 1iiA] Los otros dos ensayos, uno de los cuales es el Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG 8 ²¹]) se notificaron al mismo tiempo.[142] Un total de 3.224 pacientes fueron agrupadas en forma aleatoria luego de dos años de tamoxifeno para continuar con el tamoxifeno por un total de cinco años para tomar anastrazol durante tres años. Después de una mediana de seguimiento de hasta 78 meses, se observó una mejoría en la mortalidad por todas las causas. (CRI = 0,61; 95% IC, 0,42–0,88; P = 0,007).[143]

Un metaanálisis de estos tres estudios mostró que los pacientes que se cambiaron a anastrozol tuvieron una mejoría significativa en la SSE (CRI = 0,59; 95% IC, 0,48–0,74; P < 0,0001), SSC (HR = 0,55; 95% IC, 0,42–0,71; P < 0,001), distante SSE (CRI = 0,61; 95% IC, 0,45–0,83; P= 0,002), y SG (CRI = 0.71; 95% IC, 0,52–0,98; P = 0,04) en comparación con los pacientes que se quedaron bajo tamoxifeno.[144]

Un ensayo grande aleatorizado doble ciego con 8.010 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos. comparó el uso de letrozol frente al tamoxifeno administrado continuamente durante cinco años o administrando el medicamento alternativo durante dos años.[145] En un análisis de actualización del Breast International Group (BIG-1-98) ²² que incluyó a solo 4.922 de las mujeres que habían recibido tamoxifeno o letrozol durante cinco años, la SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol en el momento de la mediana de seguimiento de 51 meses (CRI = 0,82; 95% IC, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE durante 5 años = 84,0% frente a 81%).[146][Grado de comprobación: 1iDii] La SG no fue significativamente diferente (CRI = 0,91; 95% IC, 0,75–1,11; P = 0,35). Las pacientes tratadas con letrozol tuvieron menos episodios tromboembólicos, menos patología del endometrio, sofocos, sudoraciones nocturnas y menos sangrado vaginal. Las pacientes tratadas con tamoxifeno tuvieron significativamente menos fracturas óseas artralgia, hipercolesterolemia, y episodios cardiacos a no ser enfermedad cardiaca isquémica e insuficiencia cardiaca.[146]

Un gran ensayo aleatorizado doble ciego (CAN-NCIC-MA17 ²³) con 5.187 pacientes comparó el uso de letrozol con el de un placebo en mujeres posmenopáusicas con receptores positivos que habían recibido tamoxifeno durante aproximadamente cinco (4,5 a 6,0) años.[147] Después del primer análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes en el estudio fue de 2,4 años, se revelaron los resultados porque hubo una diferencia altamente significativa (P < 0,008) en la SSE (CRI = 0,57) en favor del grupo que recibió letrozol.[147][Grado de comprobación: 1iDii] Después de tres años de seguimiento, 4,8% de las mujeres en el grupo que recibió letrozol habían contraído enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios frente a 9,8% de las mujeres del grupo que recibió el placebo (95% Cl para la diferencia, 2,7%–7,3%). Las mujeres que recibieron letrozol tuvieron una cantidad significativamente más alta de crisis vasomotoras (sofocos), artritis, artralgia y mialgia, pero menos sangrado vaginal. El grupo de letrozol recibió con más frecuencia diagnósticos nuevos de osteoporosis (5,8% frente a 4,5%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,07). Debido a que el estudio se abrió tempranamente, no se obtuvieron datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[148,149] La actualización de un análisis que incluyó todos los episodios antes de abrirse el estudio confirmó los resultados del análisis interino.[150] Además, se encontró una mejoría estadísticamente significativa en la SSE a distancia en las pacientes que tomaron letrozol (CRI = 0,60; 95% IC, 0,43–0,84; P = 0,002). Sin embargo, no se encontró una diferencia significativa en la población total en estudio, este estudio de pacientes con ganglios positivos que tomaron letrozol también experimentaron una mejoría estadísticamente significativa en la SG, (CRI = 0,61; 95% IC, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no fue corregido para comparaciones múltiples. Un panel de ASCO Technology Assessment formuló comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[139,140]

Un ensayo numeroso aleatorizado doble ciego (BIG-9702 ²⁴) con 4.742 pacientes comparó el uso continuo de tamoxifeno con un cambio a exemestano por un total de cinco años de terapia en mujeres que habían tomado tamoxifeno durante dos a tres años.[151,152] Luego del segundo análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes fue de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a la diferencia significativamente alta (P < 0,005) en la SSE (CRI = 0,68) en favor del exemestano.[151][Grado de comprobación: 1iDii] Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (95% IC, 0,66–0,88; P = 0,001) a favor del exemestano.[153] A los 2,5 años después de la aleatorización, un 3,3% menos de los pacientes en exemestano había desarrollado un incidente SSE (95% IC, 1,6–4,9). El CRI de SG fue de 0,85 (95% IC, 0,7–1,02; P = 0,08).[153][Grado de comprobación: 1iA] Las mujeres a las que se les administró exemestano sufrieron significativamente más de artralgia, diarrea, hipertensión, fracturas, artritis, dolores musculoesqueléticos, síndrome de túnel carpiano, insomnio y osteoporosis, pero las mujeres en tamoxifeno tuvieron significativamente mayores síntomas ginecológicos, calambres musculares, sangrado y flujo vaginal y enfermedad tromboembólica hiperplasia del endometrio y pólipos uterinos. (Para información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales ²⁵; para información sobre el insomnio consultar el sumario del PDQ sobre Trastornos del sueño ²⁶.)

Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de quimioterapia adyuvante vinieron del EBCTCG, que se reúne cada cinco años para revisar los datos de los ensayos globales sobre el cáncer. El análisis general del año 2000 (publicado en 2005) resumió los resultados de los ensayos aleatorizados adyuvantes iniciados en 1995.[83] Los análisis de la quimioterapia adyuvante comprendió 28.764 mujeres participantes en 60 ensayos de quimioterapia de combinación (poliquimioterapia) versus no quimioterapia, 14.470 mujeres en 17 ensayos de quimioterapia con antraciclina versus el tipo de quimioterapia CMF y 6.125 mujeres en 11 ensayos de duración quimioterapéutica larga versus corta.

En las mujeres menores de 50 años, la poliquimioterapia redujo el riesgo anual de recaída de la enfermedad y morbilidad por cáncer de mama en 37% y 30%, respectivamente. Esto se tradujo en una mejoría absoluta de 10% en una sobrevivencia a 15 años (CRI = 42% vs. 32%). En las mujeres entre los 50 y 69 años de edad, el riesgo anual de recaída o muerte a causa del cáncer de mama se redujo entre 19% y 12%, respectivamente. Esto se tradujo en una ganancia absoluta de 3% en una supervivencia a 15 años (CRI = 50% vs. 47%). La ganancia absoluta en cuanto a la supervivencia para la poliquimioterapia versus terapia no adyuvante en las mujeres menores de 50 años fue dos veces mayor en 15 años como lo fue a 5 años (10% frente a 4,7%), mientras que el efecto principal en la recurrencia de la enfermedad se vio en los primeros 5 años.[83] La reducción cumulativa a 15 años en cuanto a la mortalidad, de un régimen de 6 meses basado en la antraciclina (es decir, fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida [FAC] o fluorouracilo, epirubicina, ciclofosfamida [FEC]) fue 38% en mujeres menores de 50 años y 20% en las que tenían entre 50 y 60 años de edad. El metaanálisis también mostró que la reducción en cuanto al riesgo de recurrencia fue similar ante la presencia o ausencia de tamoxifeno, independientemente de la edad (<50 años vs. 50 a 69 años), aunque los resultados no obtuvieron importancia estadística en las mujeres menores de 50 años que fueron asignadas de forma aleatoria. Este hallazgo, sin embargo, se debe con mayor probabilidad al bajo número de mujeres jóvenes en los ensayos de terapia quimioendocrina combinada. Se han estudiado a pocas mujeres mayores de 70 años, y no se ha podido llegar a conclusiones específicas en este grupo. Es importante saber que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que no se seleccionó a los pacientes para terapia adyuvante de acuerdo con su estatus ER, y que se iniciaron antes del advenimiento de la terapias que contenían taxano y que eran de dosis densas, o que tenían base en el trastuzumab.[83] Como consecuencia, pueden no reflejar el resultado de los tratamientos con base en los patrones de evolución del tratamiento.

Los resultados de los ensayos individuales concuerdan por lo general con las conclusiones del metaanálisis. El estudio NSABP B-13 ²⁷ mostró una ventaja para la quimioterapia con metotrexato y FU-5 en sucesión frente a la cirugía sola en pacientes con ganglios negativos y tumores con RE negativos.[91,92,154,155][Grado de comprobación: 1iiA]

En el metaanálisis del EBCTCG se evaluó la información de cinco ensayos comparando el tratamiento de un mínimo de seis meses con períodos terapéuticos más largos de 9 a 24 meses. No se pudo mostrar que el tratamiento durante períodos de más de seis meses tuviera beneficios para la supervivencia.[156][Grado de comprobación: 1iiA]

En el metaanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989 y en los cuales las mujeres fueron asignadas al azar para recibir tratamiento con regímenes con base en antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) versus CMF sola. El análisis general del EBCTCG, que comparó de forma directa los regímenes que contenían antraciclina (en su mayoría seis meses de FEC o FAC) con CMF (ya sea oral o intravenosa) en aproximadamente 14.000 mujeres, 64% de las cuales tenían menos de 50 años.[83] En comparación con el CMF, los regímenes con base en la antraciclina estuvieron relacionados con una reducción proporcional del 11% en el riesgo anual de recidiva local, y una reducción en el riesgo anual de morbilidad del 16%, algo modesto, pero estadísticamente importante. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre los tipos de quimioterapia con base en la antraciclina y los CMF fue de aproximadamente 3% a cinco años y 4% a 10 años.[156][Grado de comprobación: 1iiA]

La mayor comparación directa del ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo-5 (CAF) (seis ciclos) frente a CMF (seis ciclos) se presentó en el estudio del US Intergroup (INT-0102 ²⁸) que no se incluyó en el metaanálisis.[157] En este estudio, 2.691 pacientes fueron asignadas al azar para recibir CAF o CMF, con una segunda asignación aleatoria a los cinco años con tamoxifeno o sin tamoxifeno. Un estimado del seguimiento a diez años indicó que el CAF no fue significativamente mejor que el CMF (P = 0,13) en el resultado principal de SSE (77% vs. 75%; CRI = 1,09; 95% IC, 0,94–1,27). CAF presentó una SG ligeramente superior al CFM (85% vs. 82%, HR = 1,19 en el CMF vs. CAF; 95% IC, 0,99–1,43), aunque los valores fueron estadísticamente importantes en la prueba planificada de un solo lado (P = 0,03). La toxicidad fue mayor con CAF y no aumentó con el tamoxifeno. En general, el tamoxifeno no presentó beneficios (DFS, P = 0,16; SG, P = 0,037), pero los efectos del TAM difirieron en cuanto a los grupos con coeficiente de riesgo instantáneo (CRI). En los pacientes con riesgo alto y nódulos positivos el tamoxifeno resultó beneficioso (DFS, coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,32 para los no tamoxifeno vs. tamoxifeno; 95% IC, 1,09–1,61; P = 0,003; SG, CRI = 1,26; 95% IC, 0,99–1,61; P = 0,03); pero no para los pacientes de riesgo alto con nódulos negativos (DFS, CRI = 0,81 en no tamoxifeno vs. tamoxifeno; 95% IC, 0,64–1,03; OS, CRI = 0,79; 95% IC, 0,60–1,05). La conclusión de este ensayo fue que CAF no mejoró la SSE en comparación con el CMF y que hubo un ligero efecto en la SG. Dada su mayor toxicidad, no se puede concluir que el CAF sea superior al CMF. Tamoxifeno es eficaz en la enfermedad de riesgo alto con nódulos positivos, pero no el de nódulos negativos de riesgo alto.[157][Grado de comprobación: 1iiA]

Varios investigadores han intentado mejorar los resultados combinando CMF con regímenes que contienen antraciclinas. Dos estudios realizados en Italia evaluaron estos regímenes.[158,159] En un estudio, 490 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas que tenían entre uno y tres ganglios linfáticos axilares fueron asignadas al azar para recibir CMF (12 ciclos) o CMF (8 ciclos), seguidos de doxorrubicina (cuatro ciclos).[158] Luego de una mediana de observación de 17,5 años, no se documentó diferencia estadística significativa en el primer estudio (supervivencia sin recaída [SSR], CRI = 1,06; supervivencia total, CRI = 1,03). En contraste, la administración de doxorrubicina primero, seguido de CMF redujo de forma significativa el riesgo de recaída de la enfermedad (CRI = 0,68; 95% IC, 0,54–0,87; P =0,0017) y muerte (CRI = 0,74; 95% IC, 0,57–0,95; P = 0,018) en comparación con los regímenes alternos. En el otro estudio, 403 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos fueron asignadas al azar para recibir doxorrubicina (cuatro ciclos) seguidos de CMF (ocho ciclos) o CMF (dos ciclos) alternando con doxorrubicina (un ciclo) durante un total de 12 ciclos.[159] Las mujeres que recibieron la doxorrubicina seguida del CMF tuvieron mejor SSR (42% frente a 28%, P = 0,002) y SG (58% frente a 44%; P = 0,002).[159][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo NSABP B-15 ²⁹ se asignó al azar a 2.194 pacientes con cáncer de mama, ganglios axilares positivos y tumores que no habían respondido al tratamiento con tamoxifeno para recibir ciclofosfamida y doxorrubicina (AC) (cuatro ciclos), CMF (seis ciclos) o AC (cuatro ciclos) seguidos después de un intervalo de seis por CMF (tres ciclos).[160] No se observaron diferencias en la SSE ni en la SG entre los tres grupos.[160][Grado de comprobación: 1iiA] Este estudio también mostró que no hay diferencia en las tasas de supervivencia entre cuatro ciclos de AC y seis ciclos de CMF.

Los resultados de estos diferentes estudios comparando y combinando regímenes con CMF y con antraciclinas muestran una ligera ventaja para los regímenes con antraciclinas, tanto en las pacientes premenopáusicas como en las posmenopáusicas. No obstante, no se sabe con certeza si hay alguna ventaja al combinar ambos regímenes.

Las pruebas indican que ciertas características particulares de los tumores pueden predecir la respuesta al tratamiento con antraciclinas. Los datos de los análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis normal de CAF adyuvante, en vez de una dosis más baja,[2] o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] está limitado a las pacientes cuyos tumores sobreexpresan el oncogén HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA] Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado del HER2/neu en 710 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante con CMF o de ciclofosfamida, apirubicina y gluorouracilo (CEF, por sus siglas en inglés).[161][Grado de comprobación: 2A] Se midió el HER2/neu con hibridización fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos. El estudio confirmó datos previos que indican que la amplificación del HER2/neu estuvo relacionada con la disminución en la SSR y la SG. En las pacientes con amplificación del HER2/neu, la SSR y la SG aumentó fue aumentada por el CEF. En ausencia de la amplificación del HER2/neu, tanto el CEF como el CMF resultaron similares para la SSR (CRI por recaída = 0,91; 95% IC, 0,71–1,18; P = 0,049) y la SG (CRI por defunción = 1,06; 95% IC, 0,83–1,44; P = 0,68).

En un metaanálisis se encontraron resultados similares que incluyó 5.354 pacientes en las que se sabía el estatus del HER2 a partir de ocho ensayos aleatorizados (que incluyó el que acabamos de describir) en el que se comparó regímenes que contenían antraciclina y regímenes sin antraciclina.[162]

Un número de ensayos ha abordado los beneficios de añadir taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen quimioterapéutico adyuvante con base en la antraciclina. Un metaanálisis con base en la literatura de 13 de tales estudios, demostró que el incluir un taxano mejoró tanto la SSE como la SG (SSE: CRI=0,83, 95% CI 0,79–0.87, p<0,0001; SG: CRI=0,85, 95% CI 0,79–0,91, P<0,0001).[163] Las diferencias absolutas de supervivencia a cinco años fueron de 5% en la SSE y 3% en la SG favoreciendo a los regímenes que contenían taxano. No hubo diferencia en cuanto a los beneficios en el subconjunto de pacientes observados, definidos mediante el estatus ganglionar, el estatus del receptor hormonal o el estatus relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se vio diferencia obvia en cuanto a la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios revisados implicó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.

Un ensayo intergrupal dirigido por el European Cooperative Oncology Group (E-1199 ³⁰) con 4.950 pacientes, comparó, en un diseño factorial, dos horarios (uno semanal y otro cada tres semanas) de los dos medicamentos (docetaxel vs paclitaxel) seguidos de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada tres semanas.[164] No se observó diferencia alguna en la comparación general en relación con la SSE de docetaxel a paclitaxel (oportunidad relativa 1,03 95% CI 0,91–1,16; P=0,61 ) o entre los horarios de la primera semana y la tercera semana (oportunidad relativa, 1,06; 95% CI, 0,94 a 1,20; P=0,33) Sin embargo, hubo una interacción significativa entre el medicamento administrado y el horario tanto para SSE (0,003) y SG (0,01). Por tanto, en comparación con tres semanas de paclitaxel, el paclitaxel semanal mejoró tanto la SSE (OR 1,27; 95% CI 1,01-1,57, P=0,006) como la SG (OR 1,32, 95% CI 1,02-1,72, P=0,01). El docetaxel cada tres semanas fue superior al paclitaxel cada tres semanas en SSE (OR 1,23, 95% CI 1.00-1,52, P=0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa en cuanto a la SG (OR 1,13, 95%CI 0.88-1,46, P=0,25). El docetaxel semanal no fue superior al paclitaxel cada tres semanas.

Tanto los datos retrospectivos como algunos datos prospectivos respaldan la opinión los médicos de que se debe evitar la reducción arbitraria de la intensidad de la dosis.[165,166] Sin embargo, los datos sobre el beneficio de intensificar la dosis en el tratamiento del cáncer de mama es más polémica. En el ensayo Cancer and Leukemia Group B 8541 ³¹ se compararon tres intensidades de dosis de CAF en 1.550 pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos. El grupo de dosis baja recibió 300/30/300 mg/m² cada cuatro semanas en cuatro ciclos, el grupo de dosis moderada recibió 400/40/400 mg/m² de CAF cada cuatro semanas en seis ciclos y el grupo de dosis alta elevada recibió 600/60/600 mg/m² de CAF cada cuatro semanas en cuatro ciclos. El grupo de dosis alta recibió el doble de intensidad y el doble de dosis de fármacos que el grupo de dosis baja. El grupo de dosis moderada recibió 66% de intensidad de dosis que el grupo de dosis alta, pero la misma dosis total de fármacos que el grupo de dosis baja. Después de una mediana de seguimiento de 9 años, la SSE y la SG fueron superiores para los grupos de dosis alta y dosis intermedia a las mediciones correspondientes de supervivencia del grupo de dosis baja (P = 0,001), sin diferencia en estas mediciones entre los grupos de dosis alta y dosis intermedia.[165][Grado de comprobación: 1iiA] Las concentraciones más altas de dosis utilizadas en este ensayo se consideran estándar en la actualidad, de modo que no resulta claro si este ensayo respalda el valor de la intensidad de la dosis o si, por el contrario, respalda el concepto de un umbral debajo del cual el tratamiento resulta ineficaz.

Otros ensayos han intensificado manifiestamente las dosis más allá del rango estándar. Los ensayos NSABP B-22 ³² y NSABP B-25 ³³ intensificaron la dosis de la ciclofosfamida a 1.200 mg/m² (sin el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF, por sus siglas en inglés]) y a 2.400 mg/m² (con el G-CSF), respectivamente, sin que se observara ninguna ventaja significativa en la SSE ni en la SG en comparación con la dosis estándar de 600 mg/m².[167,168][Grado de comprobación: 1iiA]

El estudio CLB9344 ³⁴ del US Intergroup asignó al azar a mujeres con tumores y ganglios positivos a tres dosis de concentraciones de doxorrubicina (60 mg, 75 mg y 90 mg/m²). Después del tratamiento con doxorrubicina, se hizo una segunda asignación aleatoria para recibir paclitaxel o no recibir otra terapia. Después de la quimioterapia, se ofreció a las pacientes con tumores de RE positivos recibir un curso planificado de tamoxifeno durante cinco años. No se encontró diferencia alguna en la SSE relacionada con la dosis de doxorrubicina.[169] En contraste, un ensayo canadiense (CAN-NCIC-MA5 ³⁵) en el que la ciclofosfamida, epirubicina y FU-5 (CEF) se administraron en una dosis total de 720 mg/m² durante un período de seis ciclos de cuatro semanas mostró en una mediana de seguimiento de diez años en pacientes vivos, una SSR de 52% en pacientes que recibieron CEF en comparación con 45% en pacientes CMF (CRI de CMF vs. CEF = 1,31; rango de estratificación, P = 0,007).[170] La supervivencia general a 10 años en pacientes que recibieron CEF y CMF son de 63% y 59%, respectivamente (CRI de CMF vs. CEF = 1,18; de rango grande estratificado, P = 0,085). Las tasas de leucemia aguda no han variado desde el informe original, mientras que las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva están ligeramente más altas (cuatro pacientes [1,1%] en el grupo CEF vs. un paciente [0,3%] en el grupo CMF).[170] [Grado de comprobación: 1iiA] El diseño del ensayo no permite determinar si la antraciclina, la intensidad de la dosis o la combinación de ambos determinaron el mejor resultado. Un ensayo francés mostró que las dosis altas de epirubicina condujeron a una tasa mas alta de supervivencia para las mujeres cuya enfermedad es de pronóstico precario.[171] Un estudio aleatorizado que aumentó la duración de la administración de epirubicina no condujo a aumentar la supervivencia a los 10 años en mujeres premenopáusicas con ganglios positivos.[172]

El ensayo intergrupal U.S. CLB9741 ³⁶ comparó, en un diseño factorial 2 × 2, el uso simultáneo de adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel (adriamicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel) versus y de manera secuencial (adriamicina seguida de paclitaxel seguido de ciclofosfamida), administrados cada tres semanas o cada dos semanas, con el uso de filgrastina en 2.005 pacientes pre y posmenopáusicas con ganglios positivos.[173] En una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento de dosis intensiva mejoró los criterios de valoración primarios, SSE en toda la población de pacientes (CRI = 0,80; P =0,018) pero no SG (CRI = 0,85; P =0,12). No hubo interacción entre densidad y secuencia. La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron dosis densas.[173,174] La anemia grado 2 (hemoglobina <10g/dl) fue más frecuente en la vertiente adriamicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel cada dos semanas (P < 0,001). En el ciclo cinco, esta misma vertiente tuvo la hemoglobina nadir más baja de 10,7 g/dl, 0,9 g/dl más bajo que las otras vertientes. También, el uso de la epoetina-α fue mayor en esta vertiente en comparación con las otras tres vertientes (P = 0,013). En conclusión, lo denso de las dosis adriamicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel cada 14 días en C2 estuvo relacionado con una mayor incidencia de anemia moderada, un mayor uso de epoetina-α y mayores transfusiones de glóbulos rojos que las otras vertientes.[175][Grado de comprobación: 1iiA]

Varios ensayos clínicos (incluyendo el EST- 2190 ³⁷) han probado la quimioterapia de dosis altas con trasplante de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés) o apoyo de células madre para mujeres con más de diez ganglios linfáticos positivos y en aquellas con cuatro a nueve ganglios linfáticos positivos.[176-183] Un ensayo aleatorizado prospectivo de 403 pacientes que probó el uso de dos cursos en tándem de dosis altas de quimioterapia mostró una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,02) en la supervivencia a cinco años (75% frente a 70%) con una mediana de seguimiento de 49 meses.[182][Grado de comprobación: 1iiA] Los ensayos restantes en los que se comparó la quimioterapia convencional con dosis altas de quimioterapia, con BMT o apoyo de células madre, para pacientes de riesgo alto en un entorno adyuvante, no indicaron beneficio alguno en la tasa de SG o de SSC con el uso de dosis altas de quimioterapia con BMT o apoyo de células madre.[176-181,183-185][Grado de comprobación: 1iiA] La información hasta la fecha no apoya el uso de la quimioterapia de dosis altas fuera del contexto de un ensayo clínico aleatorizado.

También, se llevó a cabo una revisión sistémica de nueve ensayos aleatorizados controlados en los que se compara la eficacia de la quimioterapia de dosis altas y autoinjerto con quimioterapia convencional en mujeres con pronóstico precario temprano de cáncer de seno.[183] En total, 1.758 mujeres fueron asignadas de manera aleatoria para recibir quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y 1.767 mujeres fueron asignadas al azar para recibir quimioterapia convencional. Se presentaron 48 muertes no relacionadas con el cáncer en la vertiente bajo dosis altas y cuatro en la vertiente bajo dosis convencional RR = 7,74; 95% IC, 3,43–17,50). No hubo diferencia estadística significativa en la SG entre las mujeres que recibieron quimioterapia dosis altas con autoinjerto y las mujeres que recibieron quimioterapia convencional, ya sea a los tres años (RR = 1,02; 95% IC, (0,98–1,06), o a 5 años RR = 0,98, 95% IC, 0,93–1,05). Hubo un beneficio estadísticamente significativo en cuanto a la SSC a tres años en la vertiente que recibió quimioterapia de dosis alta (RR = 1,11; 95% IC, 1,05–1,18). Sin embargo, este mérito se perdió a los cinco años (RR = 1,00; 95% IC, 0,92–1,08).[183]

En el ensayo NSABP B-19 ³⁸ comparó el régimen con CMF con el de metotrexato seguido de FU-5 en 1.095 mujeres con ganglios negativos y tumores con RE negativos. Luego de 13 años de seguimiento, se vio un beneficio general de CMF relativo al metotrexato más FU-5 (MF) (RFS: HR = 0,59, 95% IC, 0,45–0,77, P < 0,001; OS: HR = 0,71; 95% IC, 0,55–0,92; P = 0,01). Todas las edades y grupos menopáusicos mostraron un beneficio de SSR, y la mayoría mostró beneficio en cuanto a la SG.[154][Grado de comprobación: 1iiA] La toxicidad grave (≥ grado 3), especialmente la neutropenia febril, fue más frecuente en las pacientes tratadas con CMF. Sin mostrar ninguna ventaja en el resultado para las mujeres mayores y con más efectos tóxicos que el régimen de CMF, los resultados de este estudio indican que el metotrexato seguido de FU-5 fue un sustituto razonable del CMF para las mujeres mayores.

El estudio CLB9344 ³⁴ del US Intergroup asignó al azar a mujeres con tumores y ganglios positivos a tres grupos que recibirían dosis de 60, 75 y 90 mg/m² de doxorrubicina y una dosis fija de ciclofosfamida (600 mg/m²) cada tres semanas durante cuatro ciclos. Después de la quimioterapia con AC, las pacientes fueron separadas otra vez al azar para recibir paclitaxel (175 mg/m²) cada tres semanas durante cuatro ciclos; las mujeres con tumores con RE positivos también recibieron tamoxifeno durante cinco años. Aunque la intensificación de la dosis de doxorrubicina no resultó beneficiosa, la incorporación de paclitaxel produjo mejoras estadísticamente significativas en la SSE (5%) y en la SG (3%).[169][Grado de comprobación: 1iiA] También se notificaron los resultados de un segundo ensayo, el NSABP B-28 ³⁹.[186] Este ensayo asignó al azar a 3.060 mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos para recibir cuatro ciclos de AC posoperatorio o cuatro ciclos de AC seguidos de cuatro ciclos de paclitaxel. Todas mujeres mayores de 50 años y las menores de 50 años con enfermedad de receptor positivo, recibieron tamoxifeno. En este ensayo, la SSE mejoró significativamente al añadir el paclitaxel (CRI = 0,83; 95% IC; 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a cinco años = 76% frente a 72%). Sin embargo, la diferencia en la SG fue pequeña (CRI = 0,93) y no resultó estadísticamente significativa (P = 0,46).[186][Grado de comprobación: 1iiA]

El régimen de FU-5, adriamicina y ciclofosfamida (FAC) fue similar al docetaxel más doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1.491 mujeres con enfermedad con ganglios positivos en el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001). Se administraron seis ciclos de cada régimen como terapia adyuvante posoperatoria. En el grupo TAC, hubo una tasa de SSE de 75% a los cinco años en comparación con 68% de supervivencia en el grupo FAC (P = 0,001). TAC se relacionó con 30% menos de riesgo general de muerte (diferencia absoluta de 5%) que en el grupo FAC (CRI = 0,70; 98% IC; 0,53–0,91; P < 0,008). La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones, fueron más frecuentes en el grupo TAC. No se relacionó ninguna defunción por infecciones en ninguno de los grupos.[187,188][Grado de comprobación: 1iiA] (Para información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ sobre la Fatiga ⁴⁰.)

Cinco ensayos clínicos que abordaron el del anticuerpo anti-HER2-neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes con cánceres con sobreexpresión HER2 publicaron los resultados de análisis interinos.

En el ensayo HERceptina adyuvante (HERA) BIG-01-01 ⁴¹, que es el mayor estudio (5.090), el trastuzumab se administró cada tres semanas durante un plazo de siete semanas de haberse completado la terapia primaria que incluyó un régimen quimioterapéutico que incluía antraciclina y que se administró de forma preoperatoria o posoperatoria añadiendo o no añadiendo la radioterapia locorregional. Aunque los resultados de la comparación entre un año vs. dos años de trastuzumab aún no han salido a la luz, hay datos disponibles de 3.387 pacientes (1.694 en la vertiente de un año bajo trastuzumab y 1.693 en la vertiente bajo observación).[189] De estos pacientes, la mediana de edad fue de 49 años, alrededor de 33% tenía enfermedad de nódulos negativos y casi el 50% presentaba enfermedad con receptor de hormona (ER y PR) negativos. Los pacientes que fueron tratados durante un año con trastuzumab experimentaron un riesgo menor de 46% de un primer episodio (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,54; 95% IC, 0,43–0,67; P < 0,001), lo que se correspondía con una SSE absoluta de beneficios de 8,4% en dos años (95% IC, 2,1–14,8). Los resultados actualizados a los 23,5 meses de seguimiento mostraron un ajuste del CRI para el riesgo de muerte con trastuzumab en comparación con la observación de 0,66 (95%IC, 0,47–0,91; P = 0,0115), lo que se corresponde con beneficio absoluto de SG de 2,7%.[190] Se informó de 218 episodios de SSE con el trastuzumab en comparación con 321 SSE con la observación. El CRI no ajustado en un riesgo de episodio con el trastuzumab fue de 0,64 (0,54–0,76; P < 0,001), lo cual se correspondió con un beneficio absoluto de SSE de 6,3%.

En el análisis combinado de los ensayos NSABP-B31 ⁴² y el intergrupal N9831 ⁴³, el trastuzumab se administró semanalmente, conjuntamente o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con placlitaxel.[191] Los resultados se presentaron en un análisis conjunto de los dos estudios, con una inscripción combinada de 3.676 pacientes, mostró una mejoría significativamente alta en la SSE (HR = 0,48; P < 0,001; 3-años SSE = 87% vs. 75%), al igual que una mejoría significativa en SG (CRI = 0,67; P = 0,015; 3-años SG = 94,3% vs. 91,7%; 4-años SG = 91,4% vs. 86,6%).[192] Los pacientes tratados con trastuzumab experimentaron una mayor SSE con un riesgo menor de 52% de un episodio de SSE (CRI = 0,48; 95% IC, 0,39–0,59; P < 0,001), que se corresponde con una diferencia absoluta en SSE de 11,8% a tres años y 18% a cuatro años. El riesgo de recurrencia distante fue de 53% menor (CRI = 0,47; 95% IC, 0,37–0,61; P < 0,001) en los pacientes tratados con trastuzumab, y el riesgo de defunción fue de 33% menos (CRI = 0,67; 95% IC, 0,48–0,93; P = 0,015) en estos pacientes.

El ensayo BCIRG-006 ⁴⁴ es un ensayo de tres vertientes que contiene dos vertientes bajo antraciclina [AC-D: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel o AC-DH: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel, y trastuzumab] y una sin antraciclina [DCbH: docetaxel, carboplatino, trastuzumab].[193] En su segundo análisis interino sobre eficacia con una mediana de seguimiento de 36 meses, se presentaron 462 casos de SSE y 185 muertes. En el caso de la SSE, el CRI fue de 0,61 en pacientes en la vertiente AC-DH (95% IC, 0,48–0.76; P < 0,001) y 0,67 (95% IC, 0,54–0,83; P=0,003) para pacientes en la vertiente DCbH, comparada con la AC-D. Esto se tradujo en beneficios absolutos (desde los años 2 a 4) de 6% y 5%, respectivamente con la adición de trastuzumab. Sin embargo, se necesita de mayor seguimiento en los pacientes de la vertiente DCbH para ameritar la omisión de antraciclinas en estos pacientes.

El estudio Finlandia Herceptina (FINHER) evaluó el efecto de un curso mucho más corto de trastuzumab.[194] En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años con ganglio positivo o con cáncer de mama con riesgo alto (tamaño del tumor > 2 cm) y sobreexpresión de HER-2 recibieron nueve infusiones semanales de trastuzumab junto con docetasel o vinorelbina seguidos de FEC. En una mediana de seguimiento a tres años, riesgo de recurrencia o muerte se redujo de manera significativa en las que recibieron trastuzumab (CRI = 0,41; P = 0,01; 95% IC, 0,21–0,83; tres años SSE = 89% frente a 78%). La diferencia en la SG (CRI = 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; 95% IC, 0,16–1,08).[194][Grado de comprobación: 1iiA]

En la actualidad se investiga en el ensayo (Lapatinib Adyuvante u Optimización del Tratamiento con trastuzumab) la función del lapatinib ALTTO ⁴⁵ (ya sea en combinación, en secuencia, en comparación o como alternativa al trastuzumab) en el entorno adyuvante. El lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa capaz de inhibición de doble receptor tanto del EGFR y el HER2 y parece ser menos cardiotóxico que el trastuzumab. En los estudios de fase I/II como fármaco único, el lapatinib ha dado como resultado respuestas objetivas entre 4,3% y 7,8% en las pacientes ER2-positivas que han avanzado en múltiples regímenes que contenían trastuzumab con un número substancial con enfermedad estable a los cuatro meses (34%–41%) y seis meses (18%–21%).[195] En un ensayo en fase III, (GSK-EGF100151 ⁴⁶) lapatinib más capecitabina fue superior a la capecitabina sola en mujeres positivas al HER2 con cáncer avanzado cuyo avance se presentó después del tratamiento con regímenes que incluían una antraciclina, un taxano y trastuzumab.[196] El criterio de riesgo instantáneo desde su aparición hasta su avance fue de 0,49 (95% IC, 0,34–0,71; P < 0,001), con 49 casos en la vertiente bajo terapia combinada y 72 en el grupo de monoterapia. La mediana desde su aparición hasta su avance fue de 8,4 meses en el grupo bajo terapia de combinación, en comparación con 4,4 meses en el grupo de monoterapia.

En el ensayo HERA (BIG-01-01 ⁴¹), se presentó insuficiencia cardíaca congestiva (CHF NYHA clase III–IV), en el 0,6% de las pacientes que fueron tratadas con trastuzumab.[189] En el 1,7% y 0,06% de las pacientes se presentó CHF sintomático en las vertientes bajo trastuzumab o bajo observación, respectivamente. En cincuenta y una pacientes se confirmó que experimentaron una disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) (lo cual se define como una disminución del EF de > 10 puntos a partir de la situación inicial hasta el LVEF < 50%) con trastuzumab, lo cual se recuperó o estabilizó entre tres y seis semanas a partir del inicio del tratamiento en 86% de los casos. En el ensayo NSABP-B31 ⁴² 31 de 850 pacientes en la vertiente bajo trastuzumab, han confirmado episodios cardíacos sintomáticos en comparación con cinco de 814 en la vertiente de control.[197] La incidencia cumulativa durante tres años de episodios cardiacos en los pacientes tratados con trastuzumab fue de 4,1%, en comparación con 0,8 en los pacientes en la vertiente de control (95% IC, 1,7%–4,9%). Disminución asintomática en LVEF (la cual se define mediante una disminución > 10% o 55%) se presentó en 17% de los pacientes en la vertiente de control (95% IC, 15%–20%) y 34% (95% IC, 31%–38%), con un CRI = 2,1 (95% IC, 1,7–2,6; P < 0,001). En el ensayo N9831 ⁴³ se informó de 39 episodios cardíacos en las tres vertientes en el transcurso de tres años. La incidencia cumulativa a tres años de episodios cardíacos en la vertiente A fue de 0,35% (sin trastuzumab), vertiente B, 3,5% (trastuzumab seguido de paclitaxel) y la vertiente C, 2,5% (trastuzumab conjuntamente con paclitaxel).

En el ensayo BCIRG-006 ⁴⁴, se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en un 0,38% de los pacientes en la vertiente AC-D, 1,87% en la vertiente de pacientes AC-DH, y 0,37% en la vertiente de pacientes DCbH.[193] También hubo una incidencia más alta y estadísticamente significativa de la disminución persistente del LVEF asintomático en la vertiente AC-DH que con las vertientes AC-D o DCbH. No se informó de mortalidad alguna en el ensayo BCIRG 006.

En el ensayo FINHER ninguno de los pacientes que recibieron trastuzumab experimentaron episodios cardíacos clínicamente significativos. De hecho, se preservó el LVEF en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que reciben trastuzumab fue muy bajo.

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama temprano positivo al HER2:

• El tratamiento estándar es de un año de terapia con trastuzumab adyuvante. Aún se espera los resultados del ensayo HERA con trastuzumab de un año versus dos años, al igual que los resultados del ensayo Protocol of Herceptin Adjuvant with Reduced Exposure (PHARE trial ⁴⁷), que compara un año con seis meses de trastuzumab adyuvante.