Apoyo y recursos

Neoplasias epiteliales
Neoplasias no epiteliales
Neoplasias secundarias malignas

Las neoplasias de glándulas salivales son reconocidas por su diversidad histológica. Estas neoplasias incluyen los tumores tanto benignos como malignos de origen epitelial, mesenquimal y linfoide. Las neoplasias de glándulas salivales constituyen un reto particular al cirujano patólogo, principalmente debido a la complejidad de su clasificación y a lo poco común de varias de sus entidades, que pueden exhibir un espectro amplio de diversidad morfológica en las lesiones individuales; por ende dificultan la distinción entre los tumores malignos y benignos.[1] En algunos casos, pueden observarse lesiones híbridas.[2] La guía básica principal para establecer la naturaleza maligna de la neoplasia de glándula salival, es la de demostración de márgenes infiltrantes.[1]

El siguiente esquema de clasificación celular contiene una fuerte influencia de un esquema publicado por el Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas (IPFA, por sus siglas en inglés).[3] Las neoplasias no epiteliales malignas se incluyen debido a que estos constituyen una proporción significativa de las neoplasias de glándulas salivales del entorno clínico. Para completar, también se incluye los tumores malignos secundarios.

Donde se citan las estadísticas de la IPFA en cuanto a la incidencia o relativa frecuencia de histopatologías particulares, puede haber cierto margen de error inherente, debido al método de la IPFA de recolección de casos como servicio de referencia en patología. Cuando resulta posible, se citan otras fuentes como datos de incidencia. No obstante los datos de IPFA, se ha encontrado que la incidencia de una patología en particular varía considerablemente dependiendo del estudio citado. Esta variabilidad en los informes puede deberse, en parte, a la incidencia poco común de varias neoplasias de glándulas salivales.

El médico debe estar consciente que varias neoplasias benignas epiteliales de las glándulas salivales tienen su contra parte maligna que detallamos a continuación:[3]

• Adenoma pleomórfico (por ejemplo, tumor mixto) (ver carcinoma ex-adenoma pleomórfico).
• Tumor de Warthin, también conocido como cistoadenoma papilar linfomatoso.
• Adenomas monomórficos:
  • Adenoma de células basales (ver el adenocarcinoma de células basales).
  • Adenoma canicular.
  • Oncocitoma (ver carcinoma oncocítico).
  • Adenoma sebáceo.
  • Linfadenoma sebáceo (ver linfadenocarcinoma sebáceo).
• Mioepitelioma (ver carcinoma mioepitelial).
• Cistoadenoma (ver cistoadenocarcinoma).
• Papiloma de los conductos.
• Sialoblastoma.

La gradación histológica de los carcinomas de las glándulas salivales es importante para determinar un enfoque de tratamiento apropiado, aún cuando este no constituye un indicador independiente del curso clínico y debe considerarse en el contexto de estadificación clínica. El estadio clínico, particularmente el tamaño del tumor puede ser el factor crítico determinante de los resultados del cáncer de la glándula salival y puede ser más importante que el grado histológico.[1] Por ejemplo, los carcinomas mucoepidermoides en estadio I intermedio o de grado alto, pueden ser tratados de manera exitosa, mientras que los carcinomas mucoepidermoides de grado bajo que se presentan en etapa III pueden tener un curso clínico bastante agresivo.[4]

La gradación se utiliza principalmente en los carcinomas mucoepidermoides, adenocarcinomas, no especificados de otra forma (NOS, por sus siglas en inglés), los carcinomas císticos adenoides y los carcinomas de células escamosas.[1,3] Varios otros carcinomas de glándulas salivales pueden clasificarse acorde a su grado histológico de la siguiente forma:[3,5-8]

Grado bajo

• Carcinoma de células acínicas.
• Adenocarcinoma de células basales.
• Carcinoma de células claras.
• Cistadenocarcinoma.
• Carcinoma epitelial-mioepitelial.
• Adenocarcinoma mucinoso.
• Adenocarcinoma polimorfo de bajo grado (APBG).

Grado bajo, intermedio y alto

• Adenocarcinoma, NOS.
• Carcinoma mucoepidermoide.*
• Carcinoma de células escamosas.

Grado intermedio y alto

• Carcinoma mioepitelial.

Grado alto

• Carcinoma anaplásico de células pequeñas.
• Carcinosarcoma.
• Carcinoma de células grandes no diferenciado.
• Carcinoma de células pequeñas no diferenciado.
• Carcinoma del conducto salival.

* [Nota: algunos investigadores consideran que el carcinoma mucoepidermoide tiene dos grados: grado bajo y grado alto.[5]]

Carcinomas de las glándulas salivales y tumores mixtos

1. Carcinoma mucoepidermoide.
2. Carcinoma cístico adenoide.
3. Adenocarcinomas.
   1. Carcinoma de células acínicas.
   2. APBG.
   3. Adenocarcinoma no especificado de otra forma.
   4. Adenocarcinomas poco comunes.
      1. Adenocarcinoma de células basales.
      2. Carcinoma de células claras.
      3. Cistoadenocarcinoma.
      4. Adenocarcinoma sebáceo.
      5. Linfoadenocarcinoma sebáceo.
      6. Carcinoma oncocítico.
      7. Carcinoma de los conductos de la glándula salival.
      8. Adenocarcinoma mucinoso.
4. Tumores malignos mixtos.
   1. Carcinoma ex-adenoma pleomórfico.
   2. Carcinosarcoma.
   3. Tumor mixto metastásico.
5. Carcinomas poco comunes.
   1. Carcinoma primario de células escamosas.
   2. Carcinoma epitelial-mioepitelial.
   3. Carcinoma anaplásico de células pequeñas.
   4. Carcinomas no diferenciados.
      1. Carcinoma microcítico no diferenciado.
      2. Carcinoma macrocítico no diferenciado.
      3. Carcinoma linfoepitelial.
   5. Carcinoma mioepitelial.
   6. Carcinoma adenoescamoso.

El carcinoma mucoepidermoide es un tumor epitelial maligno que se compone de varias proporciones de células de mucosa, epidermoide (por ejemplo, escamosa), intermedia, de columna y claras, que con frecuencia muestra un marcado crecimiento cístico. Es la neoplasia maligna más común que se observa en las glándulas salivales mayores y menores.[1,9] El carcinoma mucoepidermoide representa del 29% al 34% de los tumores malignos que se originan tanto en las glándulas salivales mayores como menores.[3,5,10,11] En dos grandes series retrospectivas, de un 84% a un 93% de los casos se originaron en la glándula paratiroides.[12,13] Con relación a los tumores malignos de las glándulas salivales menores, el carcinoma mucoepidermoide muestra una fuerte predilección por el labio inferior.[3,14] En una revisión de la AFIP de casos entre civiles, la edad mediana entre pacientes fue de 47 años con un rango entre 8 años y 92 años.[3] El haber estado expuesto a radiación ionizante parece aumentar de manera substancial el desarrollo de neoplasias de la glándula salival mayor, particularmente el carcinoma mucoepidermoide.[3,13]

La mayoría de los pacientes son asintomáticos y presentan masas solitarias indoloras. Entre los síntomas tenemos dolor, drenaje del oído ipsilateral, disfagia, trismus y parálisis facial.[3]

La gradación microscópica del carcinoma mucoepidermoide es importante en la determinación del pronóstico.[1,12,15] El carcinoma mucoepidermoide se clasifica como de grado bajo, grado intermedio y grado alto. Entre los parámetros de clasificación con puntaje de valoración se incluyen los siguientes:

• Componente intracístico (+2).
• Presencia de invasión neural (+2).
• Presencia de necrosis (+3).
• Mitosis (≥4 por cada 10 campo de alto poder [+3]).
• Presencia de anaplasia (+4).

Las anotaciones de la puntuación total son: de 0 a 4 para el grado bajo, de 5 a 6 para el grado intermedio y de 7 a 14 para el grado alto.

En una revisión retrospectiva de 243 casos de carcinoma mucoepidermoide de la glándula salival mayor, se mostró una correlación estadísticamente significativa entre este sistema de clasificación basado en el puntaje y los resultados de los tumores de la parótidas pero no para los tumores submandibulares.[12] Otro estudio retrospectivo que utilizó este sistema de gradación retrospectiva, indicó que el grado del tumor tenía buena correlación con el pronóstico del carcinoma mucoepidermoide de la glándula salival mayor exceptuando los tumores submandibulares y la glándula salival menor.[13] Una modificación a esta clasificación tumoral puso más énfasis en las características de la invasión tumoral.[16] Sin embargo, a pesar que la gradación del tumor puede resultar útil, el estadio parece ser un mejor indicador del pronóstico.[3,16]

El carcinoma mucoepidermoide se caracteriza citogenéticamente mediante desplazamiento t(11;19)(q14-21;p12-13) la cual es ocasionalmente la única alteración genética.[17-19] Este desplazamiento crea un producto de fusión novedosa, MECT1-MAML2, el cual interrumpe el dispositivo que señala el trayecto.[20] Estos dispositivos juegan un papel primordial en el desarrollo normal de muchos tejidos y tipos celulares, a través de diversos efectos en la supervivencia de la diferenciación celular, proliferación o ambas, y pueden estar implicados en una amplia variedad de neoplasias humanas.[21]

Raras veces el carcinoma mucoepidermoide puede originarse en la mandíbula. Este tipo de tumor se le conoce como carcinoma mucoepidermoide central.[3] La predilección de mandibular a maxilar es aproximadamente de 3:1.[22]

El carcinoma cístico adenoide antiguamente conocido como cilindroma es una neoplasia de crecimiento lento y agresivo con marcada capacidad de recidiva.[23] Morfológicamente hablando se han descrito tres patrones de crecimiento: cribiforme o de patrón clásico, tubular; y sólido o basaloide. Los tumores son clasificados acorde al patrón predominante.[3,23-25] El patrón cribiforme muestra nidos celulares epiteliales que forman patrones cilíndricos. La lúmina de estos espacios contiene ácido periódico de Schiff (PAS, por sus siglas en inglés) secreciones mucopolisacáridas positivas. El patrón tubular revela estructuras tubulares que son alineadas mediante epitelio cuboides estratificado. El patrón sólido muestra grupos sólidos de células cuboides. El patrón cribiforme es el más común y el patrón sólido es el menos común.[26] El carcinoma cístico adenoide sólido es una lesión de grado alto del que se informa tasas de recidiva de hasta 100% en comparación con 50% a 80% de las variantes tubular y cribiforme.[25]

En una revisión de los archivos de casos, la AFIP encontró que el carcinoma cístico adenoide es el quinto más común entre los tumores epiteliales malignos de la glándula salival después de los carcinomas mucoepidermoides; adenocarcinomas, NOS; carcinomas de células acínicas y los APBG.[3] Sin embargo, otros informes de series dan cuenta que el carcinoma cístico adenoide es el segundo tumor maligno más común con una incidencia o relativa frecuencia de aproximadamente 20%.[1] En los datos de AFIP, esta neoplasia constituye aproximadamente 7,5% de todos los cánceres epiteliales y 4% de todos los tumores epiteliales de la glándula salival benignos y malignos. La incidencia pico de este tumor se encuentra entre los 40 y 60 años de edad.[3]

Esta neoplasia típicamente se presenta como una hinchazón de crecimiento lento en la región preauricular o submandibular. Con frecuencia se presenta dolor y parálisis facial durante el curso de la enfermedad y es muy probable que esté vinculado con la alta incidencia relacionada con la infiltración del nervio.[3] Independientemente del grado histológico los carcinomas císticos adenoides con su inusual lento crecimiento biológico, tienden a tener un curso prolongado y finalmente un resultado precario, se estima que la supervivencia a diez años es menos de 50% para todos los grados.[1,27] Típicamente estos carcinomas muestran recidivas frecuentes y metástasis a distancia hacia su etapa final.[1,28] El estadio clínico puede ser un mejor indicador pronóstico que el grado histológico.[28,29] En un estudio retrospectivo de 92 casos, se determinó que un tumor mayor de 4 cm estuvo relacionado con un curso clínico desfavorable en todos los casos.[30]

El carcinoma de células acínicas, también conocido como adenocarcinoma de células acínicas es una neoplasia epitelial maligna en el cual las células neoplásicas expresan diferenciación acinar. Según el uso convencional, el término carcinoma de células acínicas se define mediante diferenciación citológica hacia células acinares serosas, como opuestas a células acinares mucosas, cuya cualidad característica es gránulos secretorios, PAS-positivo tipo cimógeno.[3] En los datos de la AFIP sobre las neoplasias de glándulas salivales, el carcinoma de células acínicas es el tercero más común entre las neoplasias epiteliales de la glándula salival después del carcinoma y adenocarcinoma mucoepidermoide, NOS.[3] En estos datos, el carcinoma de células acínicas constituyó el 17% de los tumores malignos primarios de las glándulas salivales o casi el 6% de todos las neoplasias de las glándulas salivales; más de 80% se presenta en las glándulas parótidas; las mujeres resultaron más afectadas que los hombres; y la edad promedio fue de 44 años. Otros estudios han informado una relativa frecuencia del carcinoma de células acínicas de 0% a 19% de neoplasias malignos de las glándulas salivales.[3]

Desde el punto de vista clínico, los pacientes presentan típicamente una masa que tiende a agrandarse de forma lenta en la región parótida. Más de 33% de los pacientes presentan síntomas de dolor. Para el carcinoma de células acínicas, el estadio del cáncer es un mejor pronosticador de los resultados que el grado histológico.[3] En una revisión retrospectiva de 90 casos en la clínica Mayo, entre las características de pronóstico precario se listaban el dolor o la fijación; infiltración macroscópica; y características microscópica de desmoplasia, atipia o actividad mitótica creciente. Ni el patrón morfológico ni la composición celular constituyó una característica de pronóstico.[31]

El APBG es un tumor epitelial maligno cuya presencia se limita esencialmente en lugares menores de las glándulas salivales y se caracteriza por características blandas, uniformes, nucleares; arquitectura característica pero diversa; crecimiento infiltrante; e infiltración perineural.[3] En una serie de 426 casos de tumores menores de la glándula salival, el APBG representó el 11% de todos los tumores y 26% de los malignos.[32] En los sitios glandulares malignos, el APBG tiene dos veces más frecuencia que el carcinoma cístico adenoide; entre las neoplasias benignas y malignas de las glándulas salivales, solo los adenomas pleomórficos y el carcinoma mucoepidermoide son más comunes.[3] En los archivos de casos de la AFIP, más de 60% de los tumores se presentaron en la mucosa del paladar duro o blando. Aproximadamente 16% se presentaron en la mucosa bucal y 12% se presentaron en el labio superior. La edad promedio del paciente es de 59 años con un 70% de los pacientes entre 50 y 79 años de edad.[3] La proporción de mujer a hombre es de alrededor de 2:1, dicha proporción es mayor que los tumores malignos de las glándulas salivales en general.[3,33]

El APBG se presenta típicamente como una hinchazón firme, no suave implicando la mucosa del paladar duro y suave (generalmente se encuentra donde estos se unen), la mejilla o el labio superior. Ocasionalmente, puede presentarse incomodidad, sangrado, telangiectasia o ulceración de la mucosa que lo recubre.[3] Esta neoplasia de la glándula salival, típicamente toma un curso moderadamente indolente. En un estudio de 40 casos con seguimiento prolongado, la supervivencia general fue de 80% a 25 años.[34] Dada la conducta impredecible del tumor, algunos investigadores consideran el término calificativo de grado bajo un tanto engañoso y a su vez prefieren el término adenocarcinoma polimorfo.[1]

Los adenocarcinomas no especificados de otra forma, conocidos por sus siglas en inglés como NOS, es un carcinoma de la glándula salival que muestra diferenciación granular o de los conductos, pero que carece de la prominencia de cualquiera de las características morfológicas que caracterizan al otro tipo de carcinoma más específico. El diagnóstico del adenocarcinoma NOS es esencialmente de exclusión. En una revisión de casos de la AFIP, el adenocarcinoma NOS fue el segundo en frecuencia tras el carcinoma mucoepidermoide entre las neoplasias de glándulas salivales malignas.[3] Otra serie ha informado de una incidencia de 4% a 10%.[1] En los archivos de la AFIP, la edad promedio del paciente fue de 58 años.[3] Aproximadamente 40% y 60% de los tumores se presentaron en las glándulas salivales mayores y menores, respectivamente. Entre los tumores de las glándulas salivales mayores, 90% se presentaron en la glándula parótida. A este tumor es gradado de forma similar a las lesiones extrasalivales acorde con el grado de diferenciación.[1] Entre los grados del tumor tenemos los de grado bajo, grado intermedio y grado alto.[3]

Los pacientes con tumores en las glándulas salivales mayores, típicamente presentan masas solitarias indoloras.[35] Dos estudios retrospectivos indican que la supervivencia es mejor en los pacientes con tumores de la cavidad oral que aquellos con tumores de la parótidas y glándulas submandibulares.[35,36] Estos estudios difieren en cuanto a la importancia pronóstica y del grado tumoral.

Adenocarcinoma de células basales, también conocidos como carcinoma salival basaloide, carcinoma ex-adenoma monomórfico, adenoma maligno de células basales, tumor maligno de células basales y carcinoma de células basales es una neoplasia epitelial, citológicamente similar al adenoma de célula basal, pero es infiltrante y con un pequeño potencial de hacer metástasis.[3] En los archivos de casos de la AFIP, los cuales cubren un lapso de casi 11 años, los carcinomas de células basales constituyeron 1,6% de todas las neoplasias de las glándulas salivales y 2,9% de los cánceres de las glándulas salivales.[3] Casi el 90% de los tumores se presentaron en la glándula parótida.[3,37] La edad promedio del paciente es de 60 años.[3]

De forma similar a la mayoría de las neoplasias de glándulas salivales, el único síntoma presente es edema.[37] En algunos pacientes puede suscitarse un aumento repentino de tamaño.[38] Los carcinomas de células basales son carcinomas de grado bajo infiltrantes, localmente destructivos, y con la tendencia a ser recidivantes. Los carcinomas ocasionalmente hacen metástasis. En una serie retrospectiva que incluyó a 29 pacientes, se presentaron recidivas en 7 pacientes y metástasis en 3 pacientes.[37] En otra revisión retrospectiva que incluyó a 72 pacientes, 37% de los pacientes presentaron recidivas locales.[38] El pronóstico general de pacientes con este tipo de tumor es bueno.[37,38]

Carcinoma de células claras, también conocida como adenocarcinoma de células claras es una neoplasia epitelial maligna muy poco común compuesta de una población de células monomorfas de citoplasma ópticamente claro con hematoxilín estándar y manchas eosinas y carecen de las características de otras neoplasias específicas. Debido a la inconsistencia en los métodos de informes de las neoplasias de glándulas salivales. Es difícil deducir tasas de incidencia significativas a partir de la literatura médica.[3] La mayoría de los casos implican las glándulas salivales menores.[1,3,39-41] En los archivos de casos de la AFIP, la edad promedio de los pacientes es de 58 años aproximadamente.[3]

En la mayoría de los pacientes, el edema es el único síntoma presente. El adenocarcinoma de células claras es una neoplasia de grado bajo. A partir de 1966, la AFIP informó que no se conoce ningún caso de paciente que haya fallecido a causa de este tumor.[3]

Cistoadenocarcinoma—también conocido como cistadenoma papilar maligno, carcinoma adenopapilar productor de mucosa o no epidermoide; adenocarcinoma papilar del paladar de grado bajo y adenocarcinoma papilar—constituye un tumor epitelial maligno poco frecuente caracterizado histológicamente mediante un quiste prominente y con frecuencia crecimiento papilar pero que carece de las características que denotan las variantes císticas de varias neoplasias de las glándulas salivales más comunes. El cistoadenocarcinoma es la contraparte maligna del cistadenoma.[3]

En una revisión que incluyó a 57 pacientes, la AFIP encontró que hombres y mujeres resultan igualmente afectados; la edad promedio del paciente fue de aproximadamente 59 años y aproximadamente 65% de los tumores se presentaron en las glándulas salivales mayores, principalmente en las parótidas.[3] La mayoría de los pacientes presentan una masa asintomática de crecimiento lento. Muy raras veces esta neoplasia está relacionada con dolor o parálisis facial. El cistoadenocarcinoma se considera una neoplasia de grado bajo.[3]

Adenocarcinoma sebáceo es un tumor epitelial maligno poco común compuestos de islas y capas celulares con núcleos morfológicamente atípicos un patrón de crecimiento infiltrante y diferenciación focal sebácea. Este es un tumor bastante raro del que se ha informado pocos casos en la literatura médica.[3] Casi todos los casos se presentan en la glándula parótida.[3] Se informa que la edad promedio de los pacientes es de 69 años.[42]

Un número similar de pacientes presentan edema indoloro, de crecimiento lento, asintomático o dolor solamente. Unos pocos presentan parálisis facial.[3] La mayoría de los adenocarcinoma sebáceos son malignos en grado medio. El tumor es recidivante en 33% de los casos.[43,44]

Linfoadenocarcinoma sebáceo es un tumor maligno extremadamente raro que representa una transformación carcinomatosa del linfadenoma sebáceo. El elemento carcinoma puede ser adenocarcinoma sebáceo o alguna otra forma específica o no especifica de cáncer de la glándula salival.[3] Solo se ha informado de tres casos en la literatura médica.[43,45] Los tres casos se presentaron ya sea en o cerca de la glándula parótida. Todos los pacientes estaban en su séptima década de vida. Dos de los tres pacientes eran asintomáticos. Uno de ellos mostraba sensibilidad al tacto. Los informes de caso indican que son malignos de grado bajo con buena prognosis.[44,45]

Carcinoma oncocítico, también conocido como adenocarcinoma oncocítico es una neoplasia poco común predominantemente oncolítica, cuya naturaleza maligna se refleja tanto por sus características morfológicas anormales como por su crecimiento infiltrante. El carcinoma oncocítico representa menos de 1% de los casi 3.100 tumores de la glándula salival accesibles en los archivos de la AFIP durante un período de 10 años.[3] La mayoría de los casos se presentan en la glándula parótida. La edad promedio de pacientes en la serie de AFIP fue de 63 años.[3]

Los pacientes generalmente desarrollan masas en la parótida que ocasionan dolor o parálisis aproximadamente 33% de las veces.[46] El carcinoma oncocítico es un carcinoma de grado alto. Los tumores de menores de 2 cm tienen mejor pronóstico que los tumores mayores.[6]

Carcinoma de los conductos de la glándula salival, también conocido como adenocarcinoma de los conductos de la glándula salival es una neoplasia epitelial poco común típicamente maligna y de grado alto, compuesta de estructuras que semejan los conductos de la glándula salival agrandados. Hay una variante de grado bajo.[47] La tasa de incidencia varía dependiendo del estudio citado.[3] En los archivos de la AFIP los carcinomas de los conductos salivales representan solo el 0,2% de todos las neoplasias epiteliales de las glándulas salivales. Más del 85% de los casos implican la glándula parótida y aproximadamente 75% de los pacientes son hombres. Se informa que la incidencia pico se presenta en la séptima y octava década de vida.[3]

Clínicamente hablando la señal más frecuente es el edema de la parótida. La insuficiencia del nervio facial o parálisis se presenta en más de 25% de los pacientes y puede ser la manifestación inicial.[3] La variante de grado alto de esta neoplasia es uno de los tipos más intensos de carcinoma de la glándula salival y se tipifica mediante invasión local, diseminación hematógena y linfática y pronóstico precario.[3,7] En una revisión retrospectiva de 104 casos, 33% de los pacientes desarrollaron recidiva local y 46% de los pacientes desarrollaron metástasis a distancia.[48]

Adenocarcinoma mucinoso es una neoplasia maligna poco común que se caracteriza por una gran cantidad de mucina epitelial extracelular que contiene cordones, nidos y células epiteliales solitarias. Se desconoce su incidencia. Datos limitados indican que la mayoría, si no todos se presentan en las glándulas salivales mayores donde la glándula submandibular es el lugar prominente de presentación.[3,49] Estos tumores pueden estar relacionados con un dolor sordo y sensibilidad.[3,49] Esta neoplasia puede considerarse de grado bajo.[3]

La clasificación de los tumores malignos mixtos incluye tres entidades clínico patológicas: carcinoma ex-adenoma pleomórfico, carcinosarcoma y tumor mixto metastásico. El carcinoma ex-adenoma pleomórfico constituye la vasta mayoría de los casos, mientras que el carcinosarcoma, un tumor maligno mixto verdadero y tumor mixto metastásico son extremadamente poco comunes.[3]

El carcinoma ex-adenoma pleomórfico, también conocido como carcinoma ex-tumor mixto es un carcinoma que muestra prueba histológica de surgir de o en un adenoma pleomórfico benigno.[50] El diagnóstico requiere la identificación de los tumores benignos en el muestra de tejido tumoral.[51] La incidencia o relativa frecuencia de este tumor varía considerablemente dependiendo del estudio citado.[1] Una revisión de documentos de la AFIP, mostró que el carcinoma ex-adenoma pleomórfico constituye el 8.8% de todos los tumores mixtos y 4,6% de todos los tumores de la glándula salival malignos el cual se clasifica como el sexto más común entre todos los tumores de la glándula salival después del carcinoma mucoepidermoide; adenocarcinoma, NOS; carcinoma de células acínicas; adenocarcinoma polimorfo de grado bajo y carcinoma cístico adenoide.[3] La neoplasia se presenta principalmente en las glándulas salivales mayores.[52]

La presentación clínica más común consiste en una masa indolora.[3] Aproximadamente 33% de los pacientes puede experimentar parálisis facial.[53] Dependiendo de la serie que se cite, el tiempo de supervivencia varía significativamente: 25% a 65% a 5 años, 24% a 50% a 10 años, 10% a 35% a 15 años y 0% a 38% a 20 años.[3] Además del estadio del tumor, el grado histológico y el grado de infiltración constituyen parámetros importantes en la determinación del pronóstico.[54]

Carcinosarcoma, también conocido como tumor mixto maligno verdadero es una neoplasia maligna de la glándula salival que contiene ambos componentes, carcinoma y sarcoma. Ya sea uno o ambos componentes se expresan en foci metastásico. Algunos carcinosarcomas se desarrollan de nuevo mientras que otros se desarrollan en asociación con tumores benignos mixtos. Esta neoplasia es poco frecuente; hay solo ocho casos en los archivos de casos de la AFIP.[3] Solo 11 casos se registraron en M.D. Anderson en el transcurso de 32 años.[8] La mayoría de los tumores se presentan en la glándula salival mayor.

Clínicamente hablando, se ha encontrado con frecuencia edema, dolor, parálisis nerviosa y ulceración. El carcinosarcoma es una malignidad agresiva y de grado alto. En la mayor serie presentada que consistía de 12 casos, el período de supervivencia promedio fue de 3,6 años.[8]

Tumor mixto metastásico es una neoplasia de la glándula salival, histológicamente benigna, muy poco común y que inexplicablemente hace metástasis. Frecuentemente se presenta un largo intervalo entre el diagnóstico del tumor primario y la metástasis. Las características histológicas están dentro del espectro de características que tipifican al adenoma pleomórfico.[3] La mayoría se presenta en la glándula salival mayor. La neoplasia primaria se presenta típicamente como una masa bien definida sola. Se ha informado de recidivas que pueden ser múltiples las cuales se han presentado hasta 26 años después de la escisión de la neoplasia primaria.[55]

El carcinoma primario de células escamosas, también conocido como carcinoma epidermoide primario, es una neoplasia epitelial maligna de las glándulas salivales mayores compuesto de células escamosas (epidermoides). El diagnóstico requiere la exclusión de enfermedad primaria localizada en cualquier otro sitio de la cabeza o el cuello; de hecho, la mayoría de los carcinomas de células escamosas de las glándulas salivales mayores representan enfermedad metastásica.[3] Este diagnóstico no se hace en las glándulas salivales menores ya que su distinción del carcinoma de células escamosas de la mucosa (el cual es más común) no es posible.[3] El haber estado previamente expuesto a radiación ionizante parece aumentar el riesgo de desarrollar esta neoplasia.[11,56,57] El tiempo promedio entre la radioterapia y el diagnóstico de neoplasia es de aproximadamente 15,5 años.[11] Se informa que la frecuencia de este tumor entre todas las glándulas salivales mayores ha variado de 0,9% a 4,7%.[3,10] En los datos accesibles de la AFIP entre 1985 a 1996 en relación con las glándulas salivales mayores, el carcinoma de células escamosas primarias constituyó el 2,7% de todos los tumores; 5,4% de los tumores malignos; y 2,5% y 2,8% respectivamente de todos los tumores de la parótidas y los submandibulares.[3] La edad promedio en los registros de la AFIP fue de 64 años.[3] Esta neoplasia se presenta en la glándula parótida con una frecuencia de casi nueve veces más que en la glándula submandibular.[3,57] Hay una fuerte predilección hacia los varones.[3,11,57-59] Este tumor tiene una gradación similar a las lesiones extrasalivales acorde con el grado de diferenciación denominados bajo, intermedio y alto.[1]

La mayoría de los pacientes presentan masa asintomática en la región parótida. Otros síntomas pueden presentarse como masa dolorosa y parálisis facial.[57] El pronóstico de esta neoplasia es precario. En un análisis retrospectivo de 50 casos durante 30 años de carcinoma de células escamosas de las glándulas salivales, las tasas de supervivencia a 5 y 10 años fue de un 24% y 18%, respectivamente.[57]

El carcinoma epitelial mioepitelial, también conocido como adenomioepitelioma, adenoma de células claras, adenoma sólido tubular, tumor monomórfico de células claras, adenoma rico en glicógeno, adenocarcinoma rico en glicógeno, carcinoma de células claras y carcinoma del conducto salival es una neoplasia poco común, epitelial de grado bajo, compuesta de varias proporciones tubulares y grandes, de tinciones claras de células mioepiteliales diferenciadas. Este constituye aproximadamente el 1% de todas las neoplasias epiteliales de las glándulas salivales.[3,60] Este es predominantemente un tumor de la glándula parótida. En los archivos de casos de la AFIP, la edad promedio de los pacientes es de alrededor de 60 años y alrededor de 60% de los pacientes son hembras.[3]

Generalmente un edema localizado es el único síntoma, pero ocasionalmente los pacientes presentan dolor o debilidad facial.[61,62] En general, el carcinoma epitelial mioepitelial es un carcinoma de grado bajo que recurre con frecuencia, tiene tendencia a hacer metástasis a los ganglios linfáticos periparatiroideos y cervicales y ocasionalmente desembocan en metástasis distante y muerte.[60,62-64]

El carcinoma anaplásico de células pequeñas de las glándulas salivales se describió por primera vez en 1972.[65] Subsiguientemente estudios histoquímicos y en el microscopio electrónico han sustentado la naturaleza neuroendocrina de este tumor.[66,67] Microscópicamente, las células tumorales tienen núcleo oval hipercromático, escasa cantidad de citoplasma y están organizadas en capas, tiras y nidos. La tasa mitótica es alta. El carcinoma neuroendocrino se encuentra con mayor frecuencia en las glándulas salivales menores y tienen mejor tasa de supervivencia en comparación con el carcinoma microcítico de pulmón.[68] La contraparte no diferenciada de esta neoplasia es el carcinoma microcítico no diferenciado.

Los carcinomas no diferenciados de las glándulas salivales son un grupo de neoplasias epiteliales malignas poco comunes que carecen de las características morfológicas específicas, vistas en un microscopio de luz de otros tipos de carcinomas de las glándulas salivales. Estos carcinomas son histológicamente similares a los carcinomas no diferenciados que surgen en otros órganos y tejidos. Por tanto, el carcinoma metastásico es de primaria preocupación en el diagnóstico diferencial de estas neoplasias.[3]

Carcinoma microcítico no diferenciado, también conocido como carcinoma de células de avena, es un tumor primario maligno poco común que con el microscopio de luz convencional, está compuesto de células no diferenciadas y, con estudios ultraestructurales o inmunohistoquímicos, no muestran diferenciación neuroendocrina. Este es la contraparte no diferenciada del carcinoma anaplásico microcítico (ver más arriba).

En una revisión de los archivos de casos de la AFIP, el carcinoma microcítico representó 1,8% de todos los cánceres malignos de la glándula salival mayor; la edad promedio de pacientes fue de 56 años.[3] En 50% de los casos, los pacientes presentaron una masa parótida asintomática con duración de tres meses o menos de duración.[68-70] Esta es una neoplasia de grado alto. En un análisis retrospectivo de 12 casos, el tamaño tumoral de más de 4 cm fue el factor más importante en predecir la conducta tumoral. En otra serie retrospectiva pequeña, las tasas estimadas de supervivencia a 2 y 5 años fue de 70% y 46% respectivamente.[68]

Carcinoma macrocítico no diferenciado es un tumor en el que las características de diferenciación acinar, tubular, epidermoide o mioepitelial están ausente bajo microscopio de luz, aunque ocasionalmente, se encuentran estructuras de forma tubular precariamente formadas. Esta neoplasia constituye aproximadamente un 1% de todos las neoplasias epiteliales de las glándulas salivales.[3,53,71,72] La mayoría de estos tumores se presenta en la glándula parótida.[70,72] En los datos de la AFIP la incidencia pico se registra en la séptima y octava década de vida.[3]

El rápido crecimiento del edema de la parótida es un presentación clínica común.[59] Esta es una neoplasia de grado alto que hace metástasis con frecuencia y tiene un pronóstico precario. Las neoplasias de 4 cm o más, pueden tener un resultado particularmente precario.[70,72]

Carcinoma linfoepitelial, también conocido como carcinoma no diferenciado con estroma linfoide y lesiones carcinoma ex-linfoepitelial es un tumor no diferenciado relacionado con estroma linfoide denso. Entre las poblaciones esquimales e inuit hay una incidencia excepcionalmente alta de este tumor.[3,73] Esta neoplasia ha sido relacionada con la infección del virus Epstein-Barr.[74,75] De esta incidencia, 80% se presenta en la glándula parótida.[3]

Además de la presencia de masa parótida o submandibular, el dolor es un síntoma frecuente y se observa parálisis facial hasta en, por lo menos, un 20% de los pacientes.[76] Hay más de un 40% de los pacientes que presentan metástasis a los ganglios linfáticos cervicales durante la presentación inicial, un 20% desarrollan recidiva local o metástasis a los ganglios linfáticos y otro 20% desarrollan metástasis distante dentro de tres años después de la terapia.[73,76-78]

El carcinoma mioepitelial es una neoplasia maligna poco común de la glándula salival en el cual las células tumorales manifiestan diferenciación mioepitelial casi de manera exclusiva. Esta neoplasia representa la contraparte maligna del mioepitelioma benigno.[3] Hasta la fecha la serie más grande consta de 25 casos.[79] Aproximadamente 66% de los tumores se presentan en la parótida.[3,74] Se informa que la edad promedio de los pacientes es de 55 años.[79]

La mayoría de los pacientes presentan como queja principal una masa indolora.[79] Este es un carcinoma que fluctúa entre los grados intermedio y alto.[3,79] El grado histológico no parece correlacionarse bien con la conducta clínica; hay tumores con apariencia de grado histológico bajo que puede comportarse de manera agresiva.[79]

El carcinoma adenoescamoso es una neoplasia maligna extremadamente poco común que surge simultáneamente de la superficie del epitelio de la mucosa y el epitelio tubular de la glándula salival. El carcinoma muestra características histopatológicas tanto del carcinoma de células escamosas como del adenocarcinoma. Solo unos pocos informes han versado sobre este tumor.[3]

Además del edema, el carcinoma adenoescamoso produce cambios visibles en la mucosa incluso eritema, ulceración e induración. Con frecuencia la ulceración va acompañada de dolor. Datos limitados informan que esta neoplasia es altamente agresiva de pronóstico precario.[3]

Linfomas y lesiones linfoepiteliales benignas

Los linfomas de las glándulas salivales mayores son característicamente del tipo no Hodgkin. En una revisión de casos en los archivos de la AFIP, los linfomas no Hodgkin constituyeron el 16.3% de todos los tumores malignos que se presentaron en las glándulas salivales mayores; la enfermedad en la glándula parótida constituyó casi el 80% de todos los casos.[3]

Los pacientes con lesiones linfoepiteliales benignas (por ejemplo, Enfermedad de Mikulicz), la cual es una manifestación de la enfermedad autoinmune, el síndrome de Sjögren, tienen un riesgo creciente de desarrollar linfoma no Hodgkin.[80-84] La lesión linfoepitelial benigna se caracteriza clínicamente por un crecimiento bilateral y difuso de las glándulas salivales y lacrimales.[23] Morfológicamente, una lesión de la glándula salival se compone de islas mioepiteliales prominentes rodeada de una infiltración linfocítica. Con frecuencia se encuentran presentes centros germinales en el infiltrado linfocítico.[23] Desde el punto de vista inmunofenotípico y genotípico, el infiltrado linfocítico está compuesto de linfocitos B y linfocitos T, que son policlonales. En algunas ocasiones, el infiltrado de linfocitos de célula B puede experimentar expansión clonal y tornarse en un franco linfoma no Hodgkin. La vasta mayoría de los linfomas no Hodgkin que surgen del fondo de las lesiones linfoepiteliales benignas son linfomas de zona marginal de tejido linfoide relacionado con la mucosa (MALT).[81-84] Los linfomas MALT de las glándulas salivales, tales como sus contrapartes en otros sitios anatómicos, típicamente muestran una conducta clínica típicamente indolente.[3,85]

Los linfomas primarios no MALT de las glándulas salivales pueden también presentarse o parecer tener un pronóstico similar a aquellos en pacientes que tienen linfoma ganglionar histológicamente idéntico.[86,87] A diferencia de los linfomas no Hodgkin, es muy rara la implicación de las glándulas salivales mayores. La mayoría de los tumores se presentan en la glándula parótida.[3] Entre los tipos histológicos encontrados más comunes tenemos la variante de esclerosamiento ganglionar y linfocítico.[88,89]

Neoplasias mesenquimales

Las neoplasias mesenquimales constituyen el 1.9% a 5% de todos las neoplasias que se presentan dentro de las glándulas salivales mayores.[90,91] Estas clasificaciones pertenecen a los tumores de las glándulas salivales mayores. Debido a que las glándulas salivales menores son pequeñas e incrustadas en el tejido conectivo fibroso, tejido adiposo y el músculo esquelético, no se ha podido determinar el origen de la neoplasia mesenquimal del estroma.[3] Entre los tipos de neoplasias de las glándulas salivales mesenquimales benignas, tenemos los hemangiomas, lipomas y linfangiomas.

Entre las neoplasias de las glándulas salivales mesenquimales malignas tenemos el schwannomas, hemangiopericitomas, histiocitomas fibrosos malignos, rabdomiosarcomas y fibrosarcomas, entre otras. En las glándulas salivales mayores, estas neoplasias representan aproximadamente 0,5% de todos los tumores de las glándulas salivales benignos y malignos, y aproximadamente 1,5% de todos los tumores malignos.[90,92,93] Es importante establecer el origen de los tumores primarios de la glándula salival mediante la exclusión de la posibilidad de metástasis y conexión directa desde otros sitios. Además, debe excluirse el diagnóstico de los carcinosarcomas de las glándulas salivales.[3] Los sarcomas primarios de las glándulas salivales se comportan como su contraparte de tejidos blandos en el que el pronóstico está relacionado con el tipo de sarcoma, grado histológico, tamaño del tumor y estadio.[93,94] (Consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del Sarcoma de tejido blando en adultos.) Una revisión exhaustiva de las neoplasias mesenquimales de las glándulas salivales mayores puede encontrarse en otro lugar.[95]

Las neoplasias malignas cuyos orígenes se encuentran fuera de las glándulas salivales pueden implicar las glándulas salivales mayores mediante:[3]

1. Infiltración directa de cánceres que se encuentran adyacentes a las glándulas salivales.
2. Metástasis hematógena de tumores primarios distantes.
3. Metástasis linfática a ganglios linfáticos dentro de las glándulas salivales.

La infiltración directa de tumores de glándulas no salivales hacia las glándulas salivales mayores proviene principalmente de carcinomas escamosos y de células basales de la piel que los recubre.

Aproximadamente un 80% de las metástasis a las glándulas salivales mayores pueden provenir de los tumores primarios en otros lugares de la cabeza y el cuello; el 20% restante puede provenir de sitios infraclaviculares.[96,97] La glándula parótida es el sitio de presentación de un 80% a 90% de las metástasis; el resto compromete la glándula submandibular.[97,98] En el transcurso de una década de experiencia de la AFIP, los tumores metastásicos constituyeron aproximadamente un 10% de las neoplasias malignas en las glándulas salivales mayores, excepto los linfomas malignos.[3] La mayoría de los tumores primarios metastásicos malignos a las glándulas salivales mayores, son carcinoma de células escamosas y melanomas de la cabeza y el cuello que presumiblemente llegan a la glándula parótida vía el sistema linfático; los tumores primarios infraclaviculares tales como el pulmón, riñón y mamas alcanzan las glándulas salivales mediante ruta hematógena.[97-99] La incidencia pico de los tumores metastásicos de las glándulas salivales se encuentra según los informes, en la séptima década de vida.[3]

Bibliografía

1. Speight PM, Barrett AW: Salivary gland tumours. Oral Dis 8 (5): 229-40, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Seifert G, Donath K: Hybrid tumours of salivary glands. Definition and classification of five rare cases. Eur J Cancer B Oral Oncol 32B (4): 251-9, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Ellis GL, Auclair PL: Tumors of the Salivary Glands. Washington, DC : Armed Forces Institute of Pathology, 1996. Atlas of Tumor Pathology, 3. 
   
   
4. Cheuk W: Salivary gland tumors. In: Fletcher CDM, ed.: Diagnostic Histopathology of Tumors. 2nd ed. London, UK: Churchill Livingstone, 2000, pp 231-311. 
   
   
5. Spiro RH, Huvos AG, Berk R, et al.: Mucoepidermoid carcinoma of salivary gland origin. A clinicopathologic study of 367 cases. Am J Surg 136 (4): 461-8, 1978.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Goode RK, Corio RL: Oncocytic adenocarcinoma of salivary glands. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 65 (1): 61-6, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Guzzo M, Di Palma S, Grandi C, et al.: Salivary duct carcinoma: clinical characteristics and treatment strategies. Head Neck 19 (2): 126-33, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Stephen J, Batsakis JG, Luna MA, et al.: True malignant mixed tumors (carcinosarcoma) of salivary glands. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 61 (6): 597-602, 1986.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Auclair PL, Ellis GL, Gnepp DR, et al.: Salivary gland neoplasms: general considerations. In: Ellis GL, Auclair PL, Gnepp DR, eds.: Surgical Pathology of the Salivary Glands. Philadelphia, Pa: Saunders, 1991, pp 135-64. 
   
   
10. Eveson JW, Cawson RA: Salivary gland tumours. A review of 2410 cases with particular reference to histological types, site, age and sex distribution. J Pathol 146 (1): 51-8, 1985.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Spitz MR, Batsakis JG: Major salivary gland carcinoma. Descriptive epidemiology and survival of 498 patients. Arch Otolaryngol 110 (1): 45-9, 1984.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Goode RK, Auclair PL, Ellis GL: Mucoepidermoid carcinoma of the major salivary glands: clinical and histopathologic analysis of 234 cases with evaluation of grading criteria. Cancer 82 (7): 1217-24, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Guzzo M, Andreola S, Sirizzotti G, et al.: Mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands: clinicopathologic review of 108 patients treated at the National Cancer Institute of Milan. Ann Surg Oncol 9 (7): 688-95, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Neville BW, Damm DD, Weir JC, et al.: Labial salivary gland tumors. Cancer 61 (10): 2113-6, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Auclair PL, Goode RK, Ellis GL: Mucoepidermoid carcinoma of intraoral salivary glands. Evaluation and application of grading criteria in 143 cases. Cancer 69 (8): 2021-30, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Brandwein MS, Ivanov K, Wallace DI, et al.: Mucoepidermoid carcinoma: a clinicopathologic study of 80 patients with special reference to histological grading. Am J Surg Pathol 25 (7): 835-45, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Nordkvist A, Gustafsson H, Juberg-Ode M, et al.: Recurrent rearrangements of 11q14-22 in mucoepidermoid carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 74 (2): 77-83, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Horsman DE, Berean K, Durham JS: Translocation (11;19)(q21;p13.1) in mucoepidermoid carcinoma of salivary gland. Cancer Genet Cytogenet 80 (2): 165-6, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. El-Naggar AK, Lovell M, Killary AM, et al.: A mucoepidermoid carcinoma of minor salivary gland with t(11;19)(q21;p13.1) as the only karyotypic abnormality. Cancer Genet Cytogenet 87 (1): 29-33, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Tonon G, Modi S, Wu L, et al.: t(11;19)(q21;p13) translocation in mucoepidermoid carcinoma creates a novel fusion product that disrupts a Notch signaling pathway. Nat Genet 33 (2): 208-13, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Allenspach EJ, Maillard I, Aster JC, et al.: Notch signaling in cancer. Cancer Biol Ther 1 (5): 466-76, 2002 Sep-Oct.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Brookstone MS, Huvos AG: Central salivary gland tumors of the maxilla and mandible: a clinicopathologic study of 11 cases with an analysis of the literature. J Oral Maxillofac Surg 50 (3): 229-36, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Major and minor salivary glands. In: Rosai J, ed.: Ackerman's Surgical Pathology. 8th ed. St. Louis, Mo: Mosby, 1996, pp 815-56. 
    
    
24. Batsakis JG, Luna MA, el-Naggar A: Histopathologic grading of salivary gland neoplasms: III. Adenoid cystic carcinomas. Ann Otol Rhinol Laryngol 99 (12): 1007-9, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Tomich CE: Adenoid cystic carcinoma. In: Ellis GL, Auclair PL, Gnepp DR, eds.: Surgical Pathology of the Salivary Glands. Philadelphia, Pa: Saunders, 1991, pp 333-49. 
    
    
26. Perzin KH, Gullane P, Clairmont AC: Adenoid cystic carcinomas arising in salivary glands: a correlation of histologic features and clinical course. Cancer 42 (1): 265-82, 1978.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Spiro RH: The controversial adenoid cystic carcinoma. Clinical considerations. In: McGurk M, Renehan AG, eds.: Controversies in the Management of Salivary Gland Disease. Oxford, UK: Oxford University Press, 2001, pp 207-11. 
    
    
28. Friedrich RE, Bleckmann V: Adenoid cystic carcinoma of salivary and lacrimal gland origin: localization, classification, clinical pathological correlation, treatment results and long-term follow-up control in 84 patients. Anticancer Res 23 (2A): 931-40, 2003 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Spiro RH, Huvos AG: Stage means more than grade in adenoid cystic carcinoma. Am J Surg 164 (6): 623-8, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Hamper K, Lazar F, Dietel M, et al.: Prognostic factors for adenoid cystic carcinoma of the head and neck: a retrospective evaluation of 96 cases. J Oral Pathol Med 19 (3): 101-7, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Lewis JE, Olsen KD, Weiland LH: Acinic cell carcinoma. Clinicopathologic review. Cancer 67 (1): 172-9, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Waldron CA, el-Mofty SK, Gnepp DR: Tumors of the intraoral minor salivary glands: a demographic and histologic study of 426 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 66 (3): 323-33, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Vincent SD, Hammond HL, Finkelstein MW: Clinical and therapeutic features of polymorphous low-grade adenocarcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 77 (1): 41-7, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Evans HL, Luna MA: Polymorphous low-grade adenocarcinoma: a study of 40 cases with long-term follow up and an evaluation of the importance of papillary areas. Am J Surg Pathol 24 (10): 1319-28, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Spiro RH, Huvos AG, Strong EW: Adenocarcinoma of salivary origin. Clinicopathologic study of 204 patients. Am J Surg 144 (4): 423-31, 1982.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Matsuba HM, Mauney M, Simpson JR, et al.: Adenocarcinomas of major and minor salivary gland origin: a histopathologic review of treatment failure patterns. Laryngoscope 98 (7): 784-8, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Muller S, Barnes L: Basal cell adenocarcinoma of the salivary glands. Report of seven cases and review of the literature. Cancer 78 (12): 2471-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Ellis GL, Wiscovitch JG: Basal cell adenocarcinomas of the major salivary glands. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 69 (4): 461-9, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Simpson RH, Sarsfield PT, Clarke T, et al.: Clear cell carcinoma of minor salivary glands. Histopathology 17 (5): 433-8, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Ogawa I, Nikai H, Takata T, et al.: Clear cell tumors of minor salivary gland origin. An immunohistochemical and ultrastructural analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 72 (2): 200-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Milchgrub S, Gnepp DR, Vuitch F, et al.: Hyalinizing clear cell carcinoma of salivary gland. Am J Surg Pathol 18 (1): 74-82, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Ellis GL, Auclair PL, Gnepp DR, et al.: Other malignant epithelial neoplasms. In: Ellis GL, Auclair PL, Gnepp DR, eds.: Surgical Pathology of the Salivary Glands. Philadelphia, Pa: Saunders, 1991, pp 455-88. 
    
    
43. Gnepp DR: Sebaceous neoplasms of salivary gland origin: a review. Pathol Annu 18 Pt 1: 71-102, 1983.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Gnepp DR, Brannon R: Sebaceous neoplasms of salivary gland origin. Report of 21 cases. Cancer 53 (10): 2155-70, 1984.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Linhartová A: Sebaceous glands in salivary gland tissue. Arch Pathol 98 (5): 320-4, 1974.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Sugimoto T, Wakizono S, Uemura T, et al.: Malignant oncocytoma of the parotid gland: a case report with an immunohistochemical and ultrastructural study. J Laryngol Otol 107 (1): 69-74, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Delgado R, Klimstra D, Albores-Saavedra J: Low grade salivary duct carcinoma. A distinctive variant with a low grade histology and a predominant intraductal growth pattern. Cancer 78 (5): 958-67, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Barnes L, Rao U, Krause J, et al.: Salivary duct carcinoma. Part I. A clinicopathologic evaluation and DNA image analysis of 13 cases with review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 78 (1): 64-73, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Osaki T, Hirota J, Ohno A, et al.: Mucinous adenocarcinoma of the submandibular gland. Cancer 66 (8): 1796-801, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
50. Röijer E, Nordkvist A, Ström AK, et al.: Translocation, deletion/amplification, and expression of HMGIC and MDM2 in a carcinoma ex pleomorphic adenoma. Am J Pathol 160 (2): 433-40, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. LiVolsi VA, Perzin KH: Malignant mixed tumors arising in salivary glands. I. Carcinomas arising in benign mixed tumors: a clinicopathologic study. Cancer 39 (5): 2209-30, 1977.  [PUBMED Abstract]
    
    
52. Gnepp DR: Malignant mixed tumors of the salivary glands: a review. Pathol Annu 28 Pt 1: 279-328, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
53. Seifert G: [Diseases of the Salivary Glands: Pathology, Diagnosis, Treatment, Facial Nerve Surgery]; translated by Philip M. Stell. Stuttgart, Germany: Thieme, 1986. 
    
    
54. Brandwein MS, Ferlito A, Bradley PJ, et al.: Diagnosis and classification of salivary neoplasms: pathologic challenges and relevance to clinical outcomes. Acta Otolaryngol 122 (7): 758-64, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
55. Wenig BM, Hitchcock CL, Ellis GL, et al.: Metastasizing mixed tumor of salivary glands. A clinicopathologic and flow cytometric analysis. Am J Surg Pathol 16 (9): 845-58, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
56. Schneider AB, Favus MJ, Stachura ME, et al.: Salivary gland neoplasms as a late consequence of head and neck irradiation. Ann Intern Med 87 (2): 160-4, 1977.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Shemen LJ, Huvos AG, Spiro RH: Squamous cell carcinoma of salivary gland origin. Head Neck Surg 9 (4): 235-40, 1987 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. Sterman BM, Kraus DH, Sebek BA, et al.: Primary squamous cell carcinoma of the parotid gland. Laryngoscope 100 (2 Pt 1): 146-8, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
59. Gaughan RK, Olsen KD, Lewis JE: Primary squamous cell carcinoma of the parotid gland. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 118 (8): 798-801, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
60. Batsakis JG, el-Naggar AK, Luna MA: Epithelial-myoepithelial carcinoma of salivary glands. Ann Otol Rhinol Laryngol 101 (6): 540-2, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
61. Daley TD, Wysocki GP, Smout MS, et al.: Epithelial-myoepithelial carcinoma of salivary glands. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 57 (5): 512-9, 1984.  [PUBMED Abstract]
    
    
62. Collina G, Gale N, Visonà A, et al.: Epithelial-myoepithelial carcinoma of the parotid gland: a clinico-pathologic and immunohistochemical study of seven cases. Tumori 77 (3): 257-63, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
63. Simpson RH, Clarke TJ, Sarsfield PT, et al.: Epithelial-myoepithelial carcinoma of salivary glands. J Clin Pathol 44 (5): 419-23, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
64. Noel S, Brozna JP: Epithelial-myoepithelial carcinoma of salivary gland with metastasis to lung: report of a case and review of the literature. Head Neck 14 (5): 401-6, 1992 Sep-Oct.  [PUBMED Abstract]
    
    
65. Koss LG, Spiro RH, Hajdu S: Small cell (oat cell) carcinoma of minor salivary gland origin. Cancer 30 (3): 737-41, 1972.  [PUBMED Abstract]
    
    
66. Gnepp DR, Wick MR: Small cell carcinoma of the major salivary glands. An immunohistochemical study. Cancer 66 (1): 185-92, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
67. Perez-Ordonez B, Caruana SM, Huvos AG, et al.: Small cell neuroendocrine carcinoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. Hum Pathol 29 (8): 826-32, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
68. Gnepp DR, Corio RL, Brannon RB: Small cell carcinoma of the major salivary glands. Cancer 58 (3): 705-14, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
69. Scher RL, Feldman PS, Levine PA: Small-cell carcinoma of the parotid gland with neuroendocrine features. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 114 (3): 319-21, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
70. Hui KK, Luna MA, Batsakis JG, et al.: Undifferentiated carcinomas of the major salivary glands. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 69 (1): 76-83, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
71. Spiro RH: Salivary neoplasms: overview of a 35-year experience with 2,807 patients. Head Neck Surg 8 (3): 177-84, 1986 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
    
    
72. Batsakis JG, Luna MA: Undifferentiated carcinomas of salivary glands. Ann Otol Rhinol Laryngol 100 (1): 82-4, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
73. Bosch JD, Kudryk WH, Johnson GH: The malignant lymphoepithelial lesion of the salivary glands. J Otolaryngol 17 (4): 187-90, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
74. Hamilton-Dutoit SJ, Therkildsen MH, Neilsen NH, et al.: Undifferentiated carcinoma of the salivary gland in Greenlandic Eskimos: demonstration of Epstein-Barr virus DNA by in situ nucleic acid hybridization. Hum Pathol 22 (8): 811-5, 1991.