Apoyo y recursos

Propósito de este sumario del PDQ
Información general

Leucemias mieloides en niños

Clasificación de los cánceres mieloides pediátricos

Clasificación FAB de la leucemia mieloide aguda infantil Sistema de clasificación de la OMS Evaluación histoquímica Evaluación inmunofenotípica Evaluación citogenética y anomalías moleculares Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños Clasificación diagnóstica de la leucemia mielomonocítica juvenil

Información sobre los estadios

Recientemente diagnosticado Remisión

Aspectos generales del tratamiento para la leucemia mieloide aguda

Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Quimioterapia de inducción Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda Sarcoma granulocítico/cloroma Ensayos clínicos en curso

Terapia posremisión para la leucemia mieloide aguda

Opciones de tratamiento en evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Leucemia promielocítica aguda

Ensayos clínicos en curso

Niños con síndrome de Down

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Síndromes mielodisplásicos

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Leucemia mielomonocítica juvenil

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Leucemia mielógena crónica

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Leucemia mieloide aguda infantil recidivante

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Supervivencia y secuela adversa tardía
Obtenga más información del NCI
Modificaciones a este sumario (09/19/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil (LMA) y otras malignidades mieloides infantiles. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa regularmente este sumario y lo actualiza según sea necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Clasificación de los cánceres mieloides infantiles.
• Información sobre los estadios.
• Opciones de tratamiento para la LMA infantil y otros cánceres mieloides infantiles.
• Supervivencia y efectos de los tratamientos tardíos.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el personal clínico que atiende a los pacientes pediátricos de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. Los Consejos Editoriales sobre Tratamientos Pediátricos y de Adultos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica.” Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés, y también en una versión para pacientes escrito en lenguaje menos técnico.

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Información general

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general.

El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre el Cuidado médico de apoyo.)

Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineados por la Academia Estadounidense de Pediatría.[1] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan acabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil, se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI.

En décadas recientes, se ha notado un dramático mejoramiento en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los supervivientes de cáncer tanto niños como adolescentes, necesitan un seguimiento cercano ya que los efectos secundarios de la terapia anticáncer podrían persistir o desarrollar meses o años después del tratamiento. (Consultar el sumario del PDQ sobre los Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez para recibir información específica sobre la incidencia, tipo y monitoreo de los efectos tardíos en niños y adolescentes supervivientes de cáncer.)

Las leucemias mieloides en la niñez representan un espectro de neoplasias malignas hematopoyéticas. Más del 90% de las leucemias mieloides son agudas y las restantes incluyen los trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos como la leucemia mielógena crónica (LMC) y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Los síndromes mielodisplásicos son poco comunes en la niñez.

La leucemia mieloide aguda (LMA) se define como un trastorno clonal ocasionado por una transformación maligna de una célula madre autorrenovable, derivada de la médula ósea o progenitor, la cual demuestra una disminución en la tasa de autodestrucción y también en la diferenciación aberrante. Estos acontecimientos conllevan un aumento en la acumulación en la médula ósea y otros órganos debido a estas células mieloides malignas. Para llamarse aguda, la médula ósea generalmente debe de incluir más de 20% blastocitos leucémicos, con algunas excepciones según se observó en las siguientes secciones.

La LMC representa el trastorno mieloproliferativo crónico más común en la niñez pero aún solo comprende cerca de un 5% de la leucemia mieloide en la niñez. A pesar de que la LMC se ha diagnosticado en niños más jóvenes, la mayoría de los pacientes tienen 6 años de edad o más. La LMC se considera una panmielopatía clonal la cual incluye todos los linajes de las células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede resultar extremadamente elevado, la médula ósea no muestra un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La LMC está casi siempre caracterizada por la presencia del cromosoma Filadelfia, un desplazamiento entre los cromosomas 9 y 22 (es decir t[9;22]). Otros síndromes mieloproliferativos crónicos como la policitemia vera y la trombocitosis esencial son extremadamente poco comunes en los niños.

La LMMJ es ocasionada por la transformación maligna de una célula madre hematopoyética primitiva o progenitora y representa el síndrome mieloproliferativo más común observado en niños menores. La LMMJ se caracteriza clínicamente al presentarse principalmente en niños de 2 años de edad o menores, quienes generalmente presentan hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea junto a un recuento elevado de GB y un número elevado de monocitos en el torrente sanguíneo. Además, a menudo los pacientes tienen una concentración de hemoglobina F elevada, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulador de colonias de granulocitos y monosomía 7. Hay informes de que en algunos pacientes de LMMJ con mutaciones RAS especificas, se han presentado mutaciones espontáneas.[2]

El trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria) que se ha observado en lactantes con el síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que pueden resultar difícil de distinguir de la LMA. Lo más importante a notar es que el TMT retrocede de manera espontánea en la mayoría de los casos dentro de los tres primeros meses de vida. Los blastocitos del TMT son generalmente megacarioblásticos y tienen mutaciones distintivas que comprenden el gen GATA1.[3,4] El TMT se puede presentar en lactantes fenotípicamente normales con mosaicismo genético en la médula ósea para la trisomía 21. Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas a parte de la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales podría implicar un aumento en el riesgo de desarrollar LMA más tarde.[5] Aproximadamente un 20% de los lactantes con el síndrome de Down y TMT, eventualmente desarrollan LMA, con la mayoría de casos diagnosticados dentro de los 3 primeros meses de vida.[4,5] En 10% a 20% de los niños afectados se presenta muerte temprana debido a complicaciones relacionadas con TMT.[5,6] Los lactantes con organomegalia progresiva, efusiones viscerales y pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática progresiva están particularmente en alto riesgo de mortalidad temprana.[5]

Los síndromes mielodisplásicos en niños representan a un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por hematopoyesis ineficaz, deterioro en la maduración de los progenitores mieloides, citopenias y cambios morfológicos displásicos. A pesar que la mayoría de los pacientes tienen médulas óseas normocelulares o hipercelulares sin un número elevado de blastocitos leucémicos, algunos pacientes pueden presentar una médula ósea muy hipocelular, haciendo que la distinción con la anemia aplástica sea difícil.

Existen factores genéticos de riesgo relacionados con el desarrollo de la LMA. Existe una tasa de concordancia alta de LMA en los gemelos idénticos, que se cree que se debe en gran medida al hecho de compartir la circulación y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro gemelo.[7-9] Existe un riesgo de dos a cuatro veces más alto de que ambos gemelos fraternos padezcan leucemia, hasta los 6 años de edad. Después de esa edad, el riesgo no es significativamente mayor que el de la población en general.[10,11] El desarrollo de la LMA también se ha relacionado con una variedad de síndromes predisponentes que resultan de los desajustes o inestabilidades de los cromosomas, defectos en la reparación del ADN, alteraciones en el receptor de la citocina o la activación de las señales de las vías de transducción, así como una alteración de la síntesis de proteínas. (Ver la siguiente lista de síndromes genéticos heredados o adquiridos relacionados con los cánceres mieloides malignos.)

Lista de síndromes genéticos heredados o adquiridos relacionados con las neoplasias mieloides malignas

• Síndromes heredados
  • Desajustes cromosómicos:
    • Síndrome de Down.
    • Síndrome de monosomía familiar 7.
  • Síndromes de inestabilidad cromosómica:
    • Anemia de Fanconi.
    • Disqueratosis congénita.
    • Síndrome de Bloom.
  • Síndrome de crecimiento y defectos de las vías de señalización de la supervivencia celular:
    • Neurofibromatosis tipo 1 (particularmente el desarrollo de LMMJ).
    • Síndrome de Noonans (particularmente el desarrollo de LMMJ).
    • Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann).
    • Anemia de Diamond-Blackfan.
    • Trastorno plaquetario familiar con propensión a desarrollar LMA (TPF/LMA).
    • Trombocitopenia amegacariocítica congénita (CAMT, por sus siglas en inglés).
• Síndromes adquiridos
  • Anemia plástica grave.
  • Hemoglobinuria nocturna paroxística.
  • Trombocitopenia amegacariocítica (CAMT).
  • Monosomía adquirida 7.

Bibliografía

1. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Matsuda K, Shimada A, Yoshida N, et al.: Spontaneous improvement of hematologic abnormalities in patients having juvenile myelomonocytic leukemia with specific RAS mutations. Blood 109 (12): 5477-80, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al.: Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101 (11): 4298-300, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Homans AC, Verissimo AM, Vlacha V: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (4): 392-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Zuelzer WW, Cox DE: Genetic aspects of leukemia. Semin Hematol 6 (3): 228-49, 1969.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Miller RW: Persons with exceptionally high risk of leukemia. Cancer Res 27 (12): 2420-3, 1967.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Inskip PD, Harvey EB, Boice JD Jr, et al.: Incidence of childhood cancer in twins. Cancer Causes Control 2 (5): 315-24, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Kurita S, Kamei Y, Ota K: Genetic studies on familial leukemia. Cancer 34 (4): 1098-101, 1974.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Greaves M: Pre-natal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 7 (3): 233-45, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Clasificación de los cánceres mieloides pediátricos

Clasificación FAB de la leucemia mieloide aguda infantil

El primer sistema más comprehensivo de clasificación morfológica e histoquímica de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue el desarrollado por el Grupo de Cooperación de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña (FAB, por sus siglas en inglés).[1-5] Este sistema clasifica la LMA en los siguiente subtipos principales esencialmente basados en la morfología y detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

• M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7]  [Nota: la LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en grado microscópico ligero, pero podría mostrar gránulos característicos mediante una microscopía electrónica. La LMA M0 se puede definir mediante la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD, por sus siglas en inglés) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en la ausencia de diferenciación linfoidea. La clasificación de M0 supone que los blastos leucémicos no muestran características morfológicas o histoquímicas de LMA o de leucemia linfoblástica aguda (LLA).]La LMA M0 parece estar relacionada con un pronóstico inferior en los pacientes que no tienen síndrome de Down.[8]



• M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima pero con la expresión de MPO que se detecta mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.



• M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.



• M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. [Nota: la identificación de este subtipo es fundamental porque el riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción es elevado y el tratamiento apropiado es diferente que para otros subtipos de LMA.] (Para mayor información sobre opciones de tratamiento bajo evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre la Leucemia promielocítica aguda.)



• M3v: LPA, variante microgranular. Citoplasma de promielocitos muestra una microgranularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas implicaciones clínicas, citogenéticas y terapéuticas como FAB M3.



• M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).



• M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinofilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).



• M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
  • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).
  
  
  
  • M5b: LMoA con diferenciación.
  
  
  



• M6: leucemia eritroide aguda (LEA).



• M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA). [Nota: el diagnóstico del tipo M7 puede ser difícil sin el uso de citometría de flujo porque los blastos se confunden morfológicamente con linfoblastos. Habitualmente los blastos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se dificulta a causa de la mielofibrosis, y es útil realizar una biopsia de médula con tinción de reticulina.]

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Entre 50% y 60% de los niños con LMA se clasifican según los subtipos M1, M2, M3, M6 o M7; alrededor de 40% tiene subtipos M4 o M5. Cerca de 80% de los niños menores de 2 años con LMA tienen un subtipo M4 o M5. La respuesta a la quimioterapia citotóxica entre los niños con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 del FAB, es una excepción dado que en aproximadamente 70% a 80% de los niños con LMA se logra la remisión y la curación con ácido transretinoico más quimioterapia.

El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incorpora información clínica, morfológica (es decir, información sobre la clasificación FAB) inmunofenotípica, citogenética y molecular.[9-11]

Clasificación de la OMS para las leucemias mieloides agudas

1. LMA con anomalías genéticas recurrentes:
   1. LMA con t(8;21)(q22;q22); (LMA1[CBFA]/ETO).
   2. LMA con eosinofilos de médulas anormales.
      1. inv(16)(p13q22).
      2. t(16;16)(p13;q22) (CBFB/MYH11).
   3. Leucemia promielocítica aguda (LMA con t[15;17][q22;q12] (PML/RARA) y variantes (incluido como M3 en la clasificación FAB).
   4. LMA con anomalías 11q23 (MLL).



2. LMA con displasia de multilinaje (de novo o seguimiento de un síndrome mielodisplásico, la mayoría de los casos de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos en la transformación cae en la categoría más abajo).



3. LMA, relacionada con la terapia:
   1. LMA relacionada con un fármaco alquilante.
   2. LMA relacionada al inhibidor de la topoisomerasa II.



4. Leucemia aguda de linaje ambiguo:
   1. Leucemia aguda no diferenciada (los blastos leucémicos muestran señales mínimas o ninguna de las señales de expresiones morfológicas o de proteínas de maduración).
   
   
   
   2. Leucemia aguda bilineal (más de un linaje celular que muestra transformación leucémica).
   
   
   
   3. Leucemia aguda bifenotípica (una población única de blastos leucémicos tiene expresión simultánea de marcadores de expresión proteínica de linajes celulares hematopoyéticos diferentes).
   
   
   



5. LMA no categorizada de otra manera (incluyendo la morfología FAB basada en M0 a M2, y categorías de M4 a M7):
   1. LMA mínimamente diferenciada (FAB M0).
   2. LMA sin maduración (FAB M1).
   3. LMA con maduración (FAB M2).
   4. LMA (FAB M4).
   5. Leucemia monoblástica aguda y monocítica (FAB M5a y M5b respectivamente).
   6. Leucemia eritroide aguda (FAB M6).
      1. Eritroleucemia (FAB M6a).
      2. Leucemia eritroide pura (FAB M6b).
   7. Leucemia megacarioblástica aguda (FAB M7).
   8. Leucemia basofílica aguda.
   9. Panmielosis aguda con mielofibrosis.
   10. Sarcoma mieloide (granulocítico) sarcoma.

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la LLA. En consecuencia, es crucial diferenciar los dos tipos de leucemia aguda. Las tinciones histoquímicas especiales en especimenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, PAS, negro de Sudán (Sudan Black B) y esterasa. En casi todos los casos el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante). Este enfoque esta siendo reemplazado por la inmunofenotipificación mediante el uso de la citometría de flujo.

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA, ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento de llevarse acabo el diagnóstico inicial de la leucemia deben emplearse varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bileneal (según se ha definido anteriormente) o bifenotípicas. La expresión de varias proteínas, llamadas designaciones de agrupamientos (CD, por sus siglas en inglés) considerados como relativamente específicos al linaje para la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIB/IIIA), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados al linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 están presentes en 10% a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20% a 40% de los casos de LMA.[12-14] La expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados a las células de LMA es relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico.[12,13]

La inmunofenotipificación es útil también para ayudar a distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del HLA-DR contribuye a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75% a 80% de las LMA pero rara vez lo hace en la LPA. Además, se ha observado que los casos de LPA en los cuales está presente el PML/RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[15] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[16]

En los niños con LMA deben realizarse análisis cromosómicos de la leucemia porque las anomalías cromosómicas son marcadores importantes de diagnóstico y de pronóstico.[17-19] Se han identificado anormalidades cromosómicas clonales en los blastos de cerca del 75% de los niños con LMA y son útiles en la definición de los subtipos con características particulares (por ejemplo, t[8;21] con M2, t[15;17] con M3, inv[16] con M4 Eo, anomalías 11q23 con M4 y M5, t[1;22] con M7). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se denominan leucemias con factores aglutinantes centrales; el factor aglutinante central (un factor de trascripción que participa en la diferenciación de las células madre hematopoyéticas) es interrumpido por cada una de estas anomalías.

Con las sondas moleculares y técnicas citogenéticas más nuevas (por ejemplo, hibridización fluorescente in situ [FISH, por sus siglas en inglés]) se pueden detectar anomalías crípticas que no se observaban mediante los estudios citogenéticos estándar de bandeo.[20] Esto tiene importancia clínica cuando el tratamiento óptimo difiere, como sucede en la LPA. El uso de estas técnicas permite identificar casos de LPA en los cuales se sospecha el diagnóstico pero no se identifica la t(15;17) mediante la evaluación citogenética habitual. La presencia del cromosoma Filadelfia en los niños con LMA muy probablemente representa una leucemia mielógena crónica (LMC) que se ha transformado en una LMA y en lugar de una LMA de novo.

Las anomalías citogenéticas y moleculares recidivantes comprenden:

• LMA con t(8;21): en leucemias con t(8;21), el gen de la LMA1 (RUNX1, CBFA2) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen ETO en el cromosoma 8. El desplazamiento de t(8;21) se relaciona con el subtipo M2 según FAB y con los sarcomas granulocíticos.[21,22] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA.[17,23] La mayoría de los estudios recientes describen un mejor resultado para los niños con LMA con t(8;21) que el resultado medio para todos los niños con LMA.[17,24-26]



• LMA con inv(16): en las leucemias con inv(16), el gen de la CBFβ en la banda del cromosoma 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda del cromosoma 16p13. El desplazamiento de inv(16) se relaciona con el subtipo M4E0 de FAB.[27] Inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para los adultos como para los niños con LMA.[17,24-26]



• LMA con t(15;17): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo diferente de LMA que se trata de manera distinta por su sensibilidad marcada a los efectos diferenciantes del ácido transretinoico. El desplazamiento t(15;17) resulta en la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor alfa del ácido retinoico y la LPM.[28] Otros desplazamientos mucho menos comunes del receptor alfa del ácido retinoico pueden producir LPA también (por ejemplo, t[11;17] con el gen PLZF.[29] La identificación de casos con la t(11;17) es importante por su sensibilidad disminuida al ácido transretinoico.[28,29]



• LMA con reordenamientos del gen MLL: los desplazamientos de las bandas cromosómicas 11q23 con el gen MLL, como la mayoría de los casos de LMA secundarios a epipodofilotoxina,[30] se relacionan con diferenciación monocítica (M4 y M5 de FAB) y en general tienen un pronóstico desfavorable.[31,32] Una excepción al significado del pronóstico precario de los desplazamientos en la banda cromosómica 11q23 es en el caso de niños con t(9;11) en quienes el gen MLL está fusionado con el gen AF9. En algunos informes, el resultado ha sido favorable para los niños cuyas células leucémicas tienen t(9;11),[26,32,33] si bien no se ha observado desenlace favorable en otras series.[25]

  Se ha informado que el desplazamiento t(10;11) define un grupo de grupo de riesgo especialmente alto a la recidiva en la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC).[34] Algunos casos con el desplazamiento t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el gen AF10(MLLT10) en el cromosoma 10, y la mayoría de estos casos tienen el subtipo M5 de FAB.[35] La LMA con t(10;11) también puede presentar fusión del gen CALM en el cromosoma 11 con el gen AF10.[36] Sobre la base del número limitado de casos notificados, el pronóstico es precario para los casos con t(10;11) independientemente de la fusión de genes.[37]




• Otras anomalías cromosómicas desfavorables: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que se relacionan con el cromosoma 7 (monosomia 7 y del[7q]), cromosoma 5 (monosomia 5 y del[5q]) y el brazo largo del cromosoma 3 (inv[3][q21q26]) o t[3;3][q21q26]).[17,23] Estos subgrupos citogenéticos tienen también pronóstico precario en niños con LMA, si bien las anomalías del brazo extenso de los cromosomas 3 y 5 son sumamente inusuales en niños con LMA.[23,38,39]



• LMA con t(1;22): el desplazamiento t(1;22) (p13;q13) se limita a la leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) y se presenta en un tercio de los casos de LMCA en niños.[40-42] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se manifiestan en lactantes y el desplazamiento es inusual en niños con síndrome de Down que padecen LCMA.[40,42] En leucemias con t(1;22), el gen OTT (RBM15) en el cromosoma 1 está fusionado con el gen MAL (MLK1) en el cromosoma 22.[43,44] También se ha informado sobre casos con transcripciones de fusión OTT/MAL detectable en la ausencia de t(1;22).[42] En el número bajo notificado de niños, la presencia de la t(1;22) parece relacionarse con pronóstico precario, si bien se han observado supervivencias prolongadas con tratamientos intensivos.[42,45]



• LMA con mutaciones de FLT3: la presencia de la mutación con duplicación en tándem interna (DTI) de FLT3 parece relacionarse con pronóstico precario en adultos con LMA,[46] en especial cuando ambos alelos mutan o el coeficiente de alelos mutantes a alelos normales es alta.[47,48] Las mutaciones DTI de FLT3 se presentan también en casos de LMA pediátrica,[49-52] y como en los adultos, las mutaciones DTI del FLT3 aparentemente, tienen pronóstico precario en niños con LMA.[49-53] La frecuencia de las mutaciones DTI de FLT3 en niños parece ser inferior a la observada en adultos, especialmente para los niños menores de 10 años de edad, en quienes 5% al 10% de los casos presentan la mutación (en comparación con aproximadamente 30% de los adultos).[51,52] Se han identificado también las mutaciones puntuales activadoras de FLT3 tanto en adultos como en niños con LMA,[47,51,54] si bien no se ha definido claramente la importancia clínica de estas mutaciones. El perfil de la expresión del gen de la LMA pediátrica ha mostrado que dentro de los casos de FLT3-mutante, la expresión relativa de los genes RUNX3 y ATRX puede definir grupos pronósticos de riesgos altos, intermedios y bajos.[55] Las mutaciones DTI de FLT3 y mutaciones puntuales se manifiestan en 30% a 40% de los niños y de los adultos con LPA.[50,56-58] La presencia de la mutación DTI de FLT3 se relaciona claramente con la variante microgranular (M3v) del APL y con la hiperleucocitosis.[50,58] Aún no se ha establecido si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico más precario en pacientes con LPA tratados con terapia moderna que incluye ácido transretinoico total.[56,57]



• Mutaciones ras y receptores de la cinasa de tirosina: Aún cuando las mutaciones en ras se ha identificado en aproximadamente 25% de los pacientes con LMA, el significado pronóstico no se ha mostrado claramente.[59,60] Las mutaciones en c-KIT se presentan en menos del 5% de la LMA, pero en hasta un 10% a 40% de la LMA con anomalías en el factor de unión central.[51,61,62] La presencia de mutaciones activantes c-KIT en este subgrupo de LMA, parece estar relacionada con un pronóstico precario.[62,63] Cuando se considera a los pacientes con mutaciones ras, c-KIT o FLT3-ITD como un grupo único, tienen un resultado mucho peor que los pacientes sin estas mutaciones y podrían beneficiarse, por lo menos en términos de supervivencia sin enfermedad, de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés).[51,64]



• Mutaciones del GATA1: Las mutaciones del GATA1 ocurren en la mayoría, sino en todos, los niños con síndrome de Down y enfermedad mieloproliferativa transitoria (EMT) o LMCA.[65-68] Las mutaciones del GATA1 no se observan en niños que no padecen el síndrome de Down con LMCA y tampoco en niños con síndrome de Down y otros tipos de leucemia.[67,68] GATA1 es un factor de trascripción necesario para el crecimiento normal de las células eritroides, los megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[69] Las mutaciones GATA1 confieren un aumento en la sensibilidad a la citarabina al desregular la expresión de citidina deaminasa, posiblemente proporcionando una explicación para el resultado superior de niños con el síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[70]



• Mutaciones nucleofosmina (NPM1): la NPM1 (por sus siglas en inglés), es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, a la vez que sirve de chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. El NPM1 también ha sido identificado como un socio en varias desplazamientos cromosómicos en la leucemia y el linfoma. Los métodos inmunohistoquímicos se pueden usar a fin de identificar de manera precisa a pacientes con mutaciones NPM1 mediante demostración de la localización citoplásmica de NPM.[71] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear están relacionadas principalmente con un subconjunto de la LMA con un cariotipo normal, ausencia de la expresión CD34,[72] y un mejor pronóstico en ausencia de las mutaciones DTI-FLT3 en adultos y adultos jóvenes.[72-75] Los estudios preliminares con niños con LMA indican una tasa menor de presentación de esta mutación en los niños cuando estos se comparan con los adultos que presentan una citogenética normal.[72-78] Se ha informado que las mutaciones NPM1 se presentan en 8% de los pacientes pediátricos con LMA y están relacionadas con un pronóstico favorable en los pacientes con LMA caracterizada por un cariotipo normal.[79] La presencia de las mutaciones NPM1 no parecieron abrogar el pronóstico precario que implicaba el tener una mutación FLT3-DTI.[79]

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplica íntegramente a los niños.[80,81] En adultos los SMD se dividen en varias categorías diferentes según la presencia de mielodisplasia, tipos de citopenia, anomalías cromosómicas específicas y el porcentaje de mieloblastos.[81-84]

La OMS ha desarrollado un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos. Los principales cambios de la OMS incluyen:

• Los casos con 20% a 29% de blastos deberían llamarse LMA, eliminando así la anemia resistente con exceso de blastos en la transformación (AREB-T).



• AREB se divide ahora en AREB-1 (5%–9% médula ósea de blastos) y AREB-2 (10%–19% de blastos de la médula ósea).



• La displasia multilinage se destacará bajo anemia resistente con sideroblastos anillados (ARSA) o anemia resistente (AR).



• La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) y la leucemia mielomonocítica proliferativa crónica (LMPC) se colocarán bajo SMD/TMP (trastornos mieloproliferativos).



• El SMD inclasificable incluirá mielofibrosis grave.



• El SMD relacionado con del(5q) aislado será una categoría separada.



• Monocitosis (menos de 13.000 monocitos) se incorporará bajo los otros subtipos en lugar de una categoría separada.

La ARSA es poco frecuente en niños mientras que la AR y la AREB son más comunes. El nuevo esquema de clasificación de la OMS, incorpora un subgrupo inédito que incluye la LMMJ, (antes conocida como leucemia mieloide crónica juvenil), LMMC, y la LMC negativa al cromosoma Filadelfia (Ph). Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásticas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos [86-88] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de niños menores de 4 años con mielodisplasia al momento del diagnóstico tenía monosomía 7. Para este subconjunto de niños, su enfermedad está mejor clasificada como un subtipo de la LMMJ. El Sistema internacional de puntaje del pronóstico (IPSS, por sus siglas en inglés) se utiliza para determinar el riesgo de evolución a LMA y el resultado en pacientes adultos con SMD. Cuando este sistema fue aplicado a niños con MDA o LMMJ, solo un recuento de blastos menos de 5% y recuento plaquetario más de 100 x 10⁹/L estuvieron relacionados con una mejor supervivencia en SMD, y un recuento plaquetario de más de 40 x 10⁹/L predijo un mejor resultado en los casos de LMMJ.[89] Estos resultados indican que la SMD y LMMJ en niños podrían ser trastornos significativamente diferentes que los SMD de tipo adulto. Sin embargo, los niños mayores con monosomía 7 y SMD de alto grado se comportan más como adultos con SMD y se clasifican mejor de esta manera y deben ser tratados con trasplante alogénico HSCT, por sus siglas en inglés.[90,91] El grupo de riesgo o grado de SMD se define acorde a las pautas del IPSS.[92] Un enfoque pediátrico hacia la clasificación de la OMS de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se publicó en 2003; sin embargo, la utilidad de esta clasificación tiene aún que ser evaluada en la práctica clínica.[11] Una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema de categoría, citología y citogenéticas y una adaptación pediátrica de la OMS para SMD/EMP, ha mostrado que los últimos dos sistemas son mejores al clasificar de manera eficaz la SMD en la niñez que el sistema más general de la OMS.[93] Se debe llevar acabo un estudio para determinar de manera definitiva el esquema de clasificación óptima para SMD/EMP en la niñez.[11]

La LMMJ, es una leucemia inusual a la cual corresponde menos de 1% de los casos de leucemia en la infancia.[86] La LMMJ se manifiesta a edad temprana, en promedio un año de edad y es más frecuente en los niños (la proporción de niños a niñas es de aproximadamente 2,5:1). Las características clínicas comunes en el momento del diagnóstico son hepatoesplenomegalia (97%), linfadenopatía (76%), palidez (64%), fiebre (54%) y erupción cutánea (36%).[94] En niños que presentan los signos y síntomas clínicos sugestivos de LMMJ se requiere lo siguiente para el diagnóstico definitivo:[95]

Características distintivas de las células de la LMMJ incluyen la hipersensibilidad in vitro al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) y señal activada de ras secundarios a las mutaciones en varios componentes de esta vía.[96-98] Mientras que la mayoría de los niños con LMMJ no tienen anomalías citogenéticas detectables, una minoría muestra pérdida del cromosoma 7 en las células de la médula ósea.[87,94,99,100]

Bibliografía

1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 33 (4): 451-8, 1976.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (4): 620-5, 1985.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (3): 460-2, 1985.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: A variant form of hypergranular promyelocytic leukaemia (M3) Br J Haematol 44 (1): 169-70, 1980.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al.: Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 21 (24): 4642-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-MO) Br J Haematol 78 (3): 325-9, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Kaleem Z, White G: Diagnostic criteria for minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0). Evaluation and a proposal. Am J Clin Pathol 115 (6): 876-84, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Barbaric D, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Minimally differentiated acute myeloid leukemia (FAB AML-M0) is associated with an adverse outcome in children: a report from the Children's Oncology Group, studies CCG-2891 and CCG-2961. Blood 109 (6): 2314-21, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD: The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100 (7): 2292-302, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3. 
    
    
11. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al.: A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 17 (2): 277-82, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Kuerbitz SJ, Civin CI, Krischer JP, et al.: Expression of myeloid-associated and lymphoid-associated cell-surface antigens in acute myeloid leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (9): 1419-29, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Smith FO, Lampkin BC, Versteeg C, et al.: Expression of lymphoid-associated cell surface antigens by childhood acute myeloid leukemia cells lacks prognostic significance. Blood 79 (9): 2415-22, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Dinndorf PA, Andrews RG, Benjamin D, et al.: Expression of normal myeloid-associated antigens by acute leukemia cells. Blood 67 (4): 1048-53, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Orfao A, Chillón MC, Bortoluci AM, et al.: The flow cytometric pattern of CD34, CD15 and CD13 expression in acute myeloblastic leukemia is highly characteristic of the presence of PML-RARalpha gene rearrangements. Haematologica 84 (5): 405-12, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Creutzig U, Ritter J, Schellong G: Identification of two risk groups in childhood acute myelogenous leukemia after therapy intensification in study AML-BFM-83 as compared with study AML-BFM-78. AML-BFM Study Group. Blood 75 (10): 1932-40, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al.: The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Blood 92 (7): 2322-33, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Gilliland DG: Targeted therapies in myeloid leukemias. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S75-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Avivi I, Rowe JM: Prognostic factors in acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 12 (1): 62-7, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Rubnitz JE, Look AT: Molecular genetics of childhood leukemias. J Pediatr Hematol Oncol 20 (1): 1-11, 1998 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Rubnitz JE, Raimondi SC, Halbert AR, et al.: Characteristics and outcome of t(8;21)-positive childhood acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 16 (10): 2072-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Tallman MS, Hakimian D, Shaw JM, et al.: Granulocytic sarcoma is associated with the 8;21 translocation in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 11 (4): 690-7, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD: Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 18 (2): 115-36, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Raimondi SC, Chang MN, Ravindranath Y, et al.: Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821. Blood 94 (11): 3707-16, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, et al.: Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down's syndrome: results of NOPHO-AML trials. Br J Haematol 122 (2): 217-25, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Larson RA, Williams SF, Le Beau MM, et al.: Acute myelomonocytic leukemia with abnormal eosinophils and inv(16) or t(16;16) has a favorable prognosis. Blood 68 (6): 1242-9, 1986.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Mistry AR, Pedersen EW, Solomon E, et al.: The molecular pathogenesis of acute promyelocytic leukaemia: implications for the clinical management of the disease. Blood Rev 17 (2): 71-97, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Pui CH, Relling MV, Rivera GK, et al.: Epipodophyllotoxin-related acute myeloid leukemia: a study of 35 cases. Leukemia 9 (12): 1990-6, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Schoch C, Schnittger S, Klaus M, et al.: AML with 11q23/MLL abnormalities as defined by the WHO classification: incidence, partner chromosomes, FAB subtype, age distribution, and prognostic impact in an unselected series of 1897 cytogenetically analyzed AML cases. Blood 102 (7): 2395-402, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Rubnitz JE, Raimondi SC, Tong X, et al.: Favorable impact of the t(9;11) in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 20 (9): 2302-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Swansbury GJ, Slater R, Bain BJ, et al.: Hematological malignancies with t(9;11)(p21-22;q23)--a laboratory and clinical study of 125 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 792-800, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Casillas JN, Woods WG, Hunger SP, et al.: Prognostic implications of t(10;11) translocations in childhood acute myelogenous leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (8): 594-600, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Van Limbergen H, Poppe B, Janssens A, et al.: Molecular cytogenetic analysis of 10;11 rearrangements in acute myeloid leukemia. Leukemia 16 (3): 344-51, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Carlson KM, Vignon C, Bohlander S, et al.: Identification and molecular characterization of CALM/AF10fusion products in T cell acute lymphoblastic leukemia and acute myeloid leukemia. Leukemia 14 (1): 100-4, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Dreyling MH, Schrader K, Fonatsch C, et al.: MLL and CALM are fused to AF10 in morphologically distinct subsets of acute leukemia with translocation t(10;11): both rearrangements are associated with a poor prognosis. Blood 91 (12): 4662-7, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Wells RJ, Arthur DC, Srivastava A, et al.: Prognostic variables in newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 213. Leukemia 16 (4): 601-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Carroll A, Civin C, Schneider N, et al.: The t(1;22) (p13;q13) is nonrandom and restricted to infants with acute megakaryoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 78 (3): 748-52, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Lion T, Haas OA: Acute megakaryocytic leukemia with the t(1;22)(p13;q13). Leuk Lymphoma 11 (1-2): 15-20, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Duchayne E, Fenneteau O, Pages MP, et al.: Acute megakaryoblastic leukaemia: a national clinical and biological study of 53 adult and childhood cases by the Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC). Leuk Lymphoma 44 (1): 49-58, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al.: Fusion of two novel genes, RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 28 (3): 220-1, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al.: Involvement of a human gene related to the Drosophila spen gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (10): 5776-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Bernstein J, Dastugue N, Haas OA, et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 14 (1): 216-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, et al.: Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 100 (1): 59-66, 2002.  [