Apoyo y recursos

Principios básicos del control del dolor por cáncer
Acetaminofeno y los fármacos antiinflamatorios no esteroides
Opioides
        Tipos de opioides
        Principios de la administración de opioides
        Vía de administración
        Fármacos y vías que se deben evitar
        Efectos secundarios de los opioides
Fármacos adyuvantes

Principios básicos del control del dolor por cáncer

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido una jerarquía de tres niveles para el control del dolor. Esta consiste de un enfoque ascendente según la gravedad del dolor. Si el dolor es ligero, se[1] puede comenzar por recetar un analgésico del primer nivel como el acetaminofeno o un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE). Se debe tener en cuenta los posibles efectos secundarios adversos, sobre todo los de tipo renal o gastrointestinal de los AINE. Si el dolor persiste o tiende a agravarse a pesar de aumentos adecuados en las dosis, entonces se debe pasar a un analgésico de grado 2 o de grado 3. La mayor parte de los pacientes de cáncer requieren analgésicos de nivel 2 o de grado 3. El primer nivel se puede omitir en aquellos pacientes que presentan al comienzo un dolor que va de moderado a grave en beneficio del nivel 2 o del grado 3. En cada nivel se puede considerar el uso de un fármaco o tratamiento adyuvante como la radioterapia en determinados pacientes. Las recomendaciones de la OMS se basan en la disponibilidad de drogas en el mundo entero y no estrictamente en la farmacología.

Los analgésicos se deben administrar de forma oral, en sus horarios correspondientes, en el nivel indicado y de acuerdo con las circunstancias individuales del paciente.[1] Esto requiere de una administración regular del analgésico, no solamente cuando se necesite. Además debe añadirse una dosis de rescate para cuando el dolor agudice. Se prefiere la vía oral siempre y cuando el paciente pueda tragar. El régimen analgésico deber reajustarse a las circunstancias específicas del paciente y su condición física.

Los AINE son eficaces para el alivio del dolor leve y tienen el efecto de hacer más moderada la dosis de opioides lo cual ayuda a reducir los efectos secundarios cuando se administran con opioides para dolor moderado a grave. El acetaminofeno esta incluido con la aspirina y otros AINE porque tiene una potencia analgésica similar aunque le falta la actividad antiinflamatoria periférica.[2] Los efectos secundarios pueden ocurrir en cualquier momento y los pacientes que toman acetaminofeno o AINE, especialmente pacientes de edad avanzada, deberán ser observados cuidadosamente.[3-5] Hay un creciente debate sobre si los AINE resultan útiles y constituyen un medio para evitar los efectos de los opioides. Un metaanálisis [6] indica que la utilidad de los AINE es limitada y que no evitan de manera significativa el uso de las dosis de opioides. Otro estudio indica que los AINE son útiles y que evitan la necesidad de aumentar las dosis de opioides; sin embargo, solo los pacientes con dolor creciente después de una semana de estabilización con opioides fueron seleccionados para el estudio.[7]

Los coxibs constituyen un subgrupo de los AINE diseñados para inhibir de manera selectiva la ciclooxigenasa-2 (COX-2).[8] El desarrollo de estos medicamentos se basó en la hipótesis de que el COX-2 era la fuente de prostaglandinas E₂ e I₂, que intervienen en la inflamación y COX-1 era la fuente de las mismas prostaglandinas en el epitelio gástrico, con la ventaja potencial sobre los AINE tradicionales con menos ulceración gastrointestinal y sangrado, y la ausencia de inhibición de plaquetas. Son pocas las comparaciones directas entre los inhibidores del COX-2. Un metaanálisis sistemático del los inhibidores del COX-2 comparados con los AINE tradicionales o inhibidores del COX-2 diferentes para el dolor posoperatorio, indica que el rofecoxib, de 50 mg y el parecoxib, de 40 mg tienen la misma potencia que los AINE tradicionales para el dolor posoperatorio después de procedimientos quirúrgicos menores o mayores y tienen una mayor duración de acción luego de una cirugía dental. Se determinó que el rofecoxib provee efectos analgésicos superiores en comparación con el celecoxib, de 200 mg. No hubieron datos suficientes para elaborar sobre sus efectos tóxicos.[9]

Hay tres coxibs aprobados por el Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés): celecoxib, rofecoxib y valdecoxib. En septiembre 30, 2004, se retiró al rofecoxib del mercado luego que un estudio mostró que los pacientes que participaban en un ensayo clínico de prevención del cáncer del colon que tomaron dicho fármaco en dosis más altas de lo normal por largo tiempo, mostraron un aumento significativo en la incidencia de complicaciones tromboembólicas. La pregunta que permanece sin respuesta es si este aumento del riesgo es inherente a todos los inhibidores COX-2, con la salvedad de que el peso de probarlo recae en aquellos que pueden afirmar que esto es un problema del rofecoxib solamente que no es extensivo a otros coxibs.[8,10] El 7 de abril de 2005 el valdecoxib fue retirado del mercado. La FDA pide a su vez a los fabricantes de todas las recetas en el mercado de AINE incluyendo al celecoxib (Celebrex) que revisen la etiqueta (posología dentro del paquete) de sus productos para que incluyan un recuadro de alerta que resalte el potencial de que haya un aumento del riesgo de trastornos cardiovasculares y sangrado gastrointestinal lo suficientemente serio como para ser potencialmente mortal asociados al uso de estos fármacos.

Dosificación

• Utilizar la respuesta del paciente para determinar el intervalo eficaz de dosificación para aspirina, acetaminofeno y otros AINE enumerados en la lista del cuadro sobre Recomendaciones para la dosificación del acetaminofeno y los AINE. Cuando no se logra el alivio del dolor con la dosis máxima de un AINE, tratar con otros fármacos dentro de esta categoría antes de abandonar la terapia con los AINE.

Vía de administración

• Usar tabletas, cápsulas o líquido orales que sean fáciles de conseguir. Durante intervalos de náusea y vómito, usar supositorios. El ketorolaco trometamina es el único AINE disponible para uso parenteral.

Contraindicaciones

• Los pacientes que toman AINE corren el riesgo de disfunción plaquetaria que puede impedir que se coagule la sangre. El cuadro siguiente muestra la lista de los AINE que tienen actividad antiplaquetaria mínima.

Otros efectos secundarios

• Observar a los pacientes cuidadosamente para detectar de efectos adversos, que pueden ir desde una molestia gastrointestinal leve hasta problemas más serios, como los siguientes:
  • Ulceración gástrica.
  • Disfunción hepática.
  • Infarto de miocardio.
  • Insuficiencia renal.

  Ya que tanto los AINE como los otros fármacos (por ejemplo, warfarina, metotrexato, digoxina, ciclosporina, fármacos orales antidiabéticos y fármacos de sulfonamida) se fijan en forma elevada a las proteínas, existe la posibilidad de que se altere la eficacia o la toxicidad cuando se administran simultáneamente.

Los opioides, la clase principal de analgésicos que se utiliza en el control del dolor de moderado a grave, son eficaces, de fácil valoración y tienen una proporción favorable de beneficio en función del riesgo.

Las consecuencias previsibles de la administración de opioides a largo plazo—tolerancia y dependencia física—se confunden frecuentemente con la dependencia psicológica (adicción), que se manifiesta como abuso de drogas. Este malentendido puede llevar a la prescripción, administración o preparación ineficaz de los opioides para el dolor del cáncer. El resultado es un tratamiento deficiente del dolor.[11]

Los médicos pueden estar renuentes a dar dosis elevadas de opioides a pacientes con enfermedad avanzada por temor a la depresión respiratoria. Muchos pacientes con dolor de cáncer desarrollan tolerancia a los opioides durante terapias a largo plazo usando opioides. Por lo tanto el temor del médico de que se acorte la vida porque se incrementan las dosis de opioides es generalmente infundado.

Los opioides están clasificados como agonistas totales semejantes a la morfina, agonistas parciales o mezcla de agonistas-antagonistas, dependiendo de los receptores específicos a los cuales se fijan y de su actividad en estos receptores. Los beneficios de usar opioides y los riesgos asociados con su uso varían entre los individuos.

La morfina es el opioide de mayor uso en el tratamiento del dolor ocasionado por el cáncer, en gran medida por razones de familiaridad y disponibilidad;[12] sin embargo, es conveniente estar familiarizado con más de un tipo de opioide. En la actualidad se reconoce que hay una amplia variedad en la forma en que diferentes individuos responden a los analgésicos y los efectos secundarios de los opioides.[13] Algunos pacientes no responden de manera apropiada antes los ajustes de dosificación, mientras que otros desarrollan efectos secundarios intolerables a un opioide en particular (véase más abajo). Entre los opioides alternativos están la hidromorfona, la oxicodona, la metadona y el fentanilo. Resulta ventajoso que el profesional encargado del tratamiento, posea conocimientos sólidos sobre diferentes fórmulas y medicamentos, ya que esto le ofrece una mayor flexibilidad a la hora de ajustar un régimen determinado a las necesidades específicas del paciente.

Cuando se inicia la terapia con opioides, cuando la estabilidad del paciente es precaria o la intensidad del dolor es muy variable; es recomendable utilizar opioides de acción rápida, una vez estabilizado, el paciente puede cambiar a una modalidad de emisión controlada o lenta. Esta no solo es mucho más conveniente, sino que promueve un mayor apego del paciente a sus horarios de dosificación. (Ver el cuadro sobre Dosis aproximadas equivalentes de opioides analgésicos en la sección sobre Principios de la administración de opioides.)

Agonistas totales

• La morfina, la hidromorfona, la codeína, la oxicodona, la hidrocodona, la metadona, el levorfanol y el fentanilo están clasificados como tales porque su eficacia con aumento de dosis no está limitada por un tope. Los agonistas totales no revertirán o antagonizarán los efectos de otros agonistas totales administrados simultáneamente.

Morfina

• Este es el opioide más utilizado, se encuentra disponible en varias formas como el de emisión sostenida (con eficacia de 8–24 horas de duración) de administración oral.

Otros agonistas

• Para el paciente que experimenta efectos secundarios ante la reducción de la dosis de un opioide oral (por ejemplo, alucinaciones, pesadillas, disforia, náusea o confusión mental), se deberán tratar otros opioides orales antes de abandonar un modo de administración en favor de otro.

Metadona

• La metadona ha tenido un renacimiento en el interés del manejo del dolor causado por el cáncer. Los documentos publicados sobre este tema han tomado la forma de informes de casos,[14-20] encuestas sobre resultados [21-25] y revisiones.[26-28] Se ha informado sobre el éxito que se ha tenido con el uso oral, intravenoso (IV) y por supositorio de la metadona. Se ha informado que la metadona subcutánea causa irritación del tejido en el lugar de la inyección pero se ha utilizado de forma eficaz en algunos pacientes sin toxicidad local clínicamente significativa.[29]

  La metadona es un agonista opioide sintético que se informó que tiene una serie de características únicas, entre las cuales figuran excelente absorción oral y rectal, ausencia de metabolitos activos conocidos, acción prolongada que permite su administración a intervalos más largos y precio inferior al de otros opioides. La metadona está disponible en píldora, elíxir y para uso parenteral. La misma tiene una biodisponibilidad oral promedio de aproximadamente 80% (oscila entre de 41%–99%).[30]

  La morfina es el tratamiento de referencia a nivel a la hora de administrar un tratamiento de primera línea contra el dolor provocado por el cáncer. Sin embargo, la metadona puede resultar mucho más económica que la morfina de acción rápida o acción sostenida u otras opciones con opioides. En un ensayo aleatorio con 103 pacientes se comparó la eficacia y los efectos secundarios de la morfina y la metadona como tratamientos de primera línea contra el dolor del cáncer. Si bien el resultado del tratamiento satisfactorio del dolor fue similar en ambos grupos, en el grupo tratado con metadona un número más alto de personas abandonaron el tratamiento a raíz de los opioides. Este estudio no demostró eficacia analgésica superior o tolerancia general de la metadona en comparación con la morfina como un tratamiento de primera línea contra el dolor provocado por el cáncer. A pesar de este hallazgo, los autores del presente informe indicaron que las limitaciones del estudio no permitieron llegar a conclusiones definitivas de que la metadona no puede ser un opioide útil de primera línea. Aún se debe considerar investigación adicional para explorar otras dosis y pautas para la metadona.[31]

  Debido a su larga e impredecible vida media y su relativamente desconocida dosis equivalente de analgesia en comparación con otros opioides, la metadona ha sido utilizada generalmente por especialistas en el dolor con experiencia en su utilización. La utilidad de la metadona en el dolor por cáncer y en síndromes difíciles del dolor por cáncer como el dolor neuropático, goza de un amplio respeto y ha logrado gran reconocimiento en el uso de la misma en no solo en el entorno hospitalario sino de hospicio también y por médicos que no son especialistas en dolor.[32] La preparación de metadona que mayormente se utiliza en los Estados Unidos es una mezcla racémica del isómero-d e isómero-l de metadona. El isómero-d tiene actividad antagónica en el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA, por sus siglas en inglés) y puede resultar beneficiosa en el control del dolor neuropático.

  Otra polémica relacionada con la metadona, tiene que ver con la posible prolongación del intervalo QTc, lo cual lleva a una taquicardia ventricular en entorchado, conocida también como torsades de pointes o una arritmia ventricular. Un número de estudios ha puesto sobre el tapete que la metadona puede estar relacionada con un intervalo QT prolongado y puede llevar a una taquicardia ventricular en entorchado. Varios casos de series retrospectivos indican que la metadona parenteral o la metadona oral en altas dosis pudieran estar asociadas con este efecto adverso.[33-36] El clorobutanol ha sido implicado; a pesar de que esta sustancia está presente en soluciones parenterales, no se encuentra en formulas orales.[37] Otras series de 132 pacientes que tomaban metadona, reveló un aumento medio estadísticamente significativo en QTc de 10,2 a 13,2 milisegundos, aun así, no se informó de ningún episodio de torsades de pointes.[36] Este resultado pone sobre el tapete el asunto del significado de este efecto. En otra revisión retrospectiva con 520 pacientes tratados con metadona para el dolor del cáncer, no se vio cambio alguno en el QTc de 56 pacientes que se le hicieron electrocardiogramas tres meses antes y tres meses después de comenzar la metadona.[38,39] Se recomienda el evitar medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo de QT [37] o que compartan vías metabólicas comunes con la metadona [38] En las situaciones de riesgo alto, los médicos deben llevar a cabo una vigilancia mediante electrocardiograma o tomar cual otra precaución clínica como corregir las anomalías electrolíticas.

  Cuando se va a cambiar de un opioide a metadona, el coeficiente de la dosis de analgesia equivalente calculada de metadona varía según la dosis oral diaria morfinoequivalente (MEDD, por sus siglas en inglés).[22,40] En el cuadro siguiente se muestra una pauta para escoger una dosis inicial apropiada de metadona que se base en MEDD del opioide previo. Por ejemplo, un paciente que ha estado usando morfina de emisión sostenida de 80 mg cada 8 horas (240 mg/día) pasaría a cambiar de manera apropiada a la metadona recibiendo una dosis de 10 mg cada 8 horas (30 mg/día, una tasa de conversión de 8:1). En contraste, un paciente que ha estado usando morfina de emisión sostenida con una dosis total diaria de 60 mg/día, puede cambiarse a una dosis de metadona oral de 5 mg cada 8 horas (15 mg/día, un coeficiente de conversión de 4:1).

  Método 1. Dosis inicial de metadona fundada en la MEDD oral*
  Ampliar

  MEDD oral (mg/d)	Coeficiente de dosis inicial (morfina oral: metadona oral)
  < 30	2:1
  30–99	4:1
  100–299	8:1
  300–499	12:1
  500–999	15:1
  > 1000	20:1 o mayor**

  
  

  * Reimpreso mediante permiso de Fisch y Cleeland [41]

  ** [Nota: se debe tener mucho cuidado cuando se trate de cambiar hacia metadona, sobretodo cuando se ha utilizado grandes dosis de opioides. Con frecuencia, inicialmente solo se convierte una porción de la dosis total de opioides, el resto de las conversiones se llevan a cabo en el transcurso de los siguientes días o semanas.]

  
  

  Para ser conservador, se puede estimar que la metadona es alrededor de dos veces más potente cuando se administra por vía IV frente a la administración oral. Por tanto, un paciente con un dolor bien controlado mediante una dosis estable de metadona oral de 10 mg cada 8 horas puede administrársele metadona por vía intravenosa con una dosis inicial de 5 mg cada 8 horas en caso de que sea necesario utilizar IV. La administración de metadona subcutánea puede producir irritación de la piel en algunos pacientes pero ha sido utilizada con éxito.

  Además del método descrito en el cuadro anterior, se han propuesto varios métodos para cambiar a metadona.[22,42-46] Algunos dependen de una analgesia paciente-controlada que incluye dosis fijas e intervalos flexibles, otras requieren dosis e intervalos fijos, mientras que algunas otras intercalan la conversión sobre el curso de unos días. Independientemente del método escogido, este tipo de cambio es seguro y eficaz en la medida en que se lleve a cabo de forma regular una evaluación y se prefiere el coeficiente equianalgésico de la dosis de metadona a la morfina para los pacientes que toleran el opio.

  • Método 2. Intercalado o de cambio en 3 días

    Hay un enfoque que favorece un cambio gradual de 3 a 5 días para disminuir el riesgo relativo de sobredosis. Primero, se calcula una dosis equianalgésica de metadona utilizando un coeficiente de dosificación equianalgésico de morfina a metadona de 10:1 (por ejemplo, siendo la metadona aproximadamente 10 veces más potente que la morfina). La advertencia en usar un coeficiente de 10:1 es que se ha observado variaciones en el coeficiente dependiendo de la dosis previa de opioides. El coeficiente puede ser más alto (12:1 o más alto) en aquellos pacientes que cambian de dosis altas de morfina a metadona. El siguiente ejemplo se da para ilustrar este método: un paciente bajo el equivalente de 450 mg por día de morfina oral (morfina de acción rápida 75 mg oral cada 4 horas) necesita cambiarse a metadona. Utilizándose un coeficiente de 10:1, la dosis equivalente oral diaria de metadona que se ha pronosticado, una vez se haya realizado el cambio, será de 45 mg. El primer día del cambio, la dosis diaria de morfina se reduce en un tercio a aproximadamente 300 mg por día (50 mg de morfina oral cada 4 horas) y se le añade un tercio del pronóstico de la dosis de metadona diaria, dividida en tres dosis en 24 horas (por ejemplo, metadona 5 mg oral cada 8 horas). Se continúa administrando morfina en dosis de rescate. En el segundo día del cambio, el paciente se reevalúa y, si no se han presentado problemas, la dosis de morfina se reduce en otro tercio (por ejemplo, morfina 25 mg oralmente cada 4 horas) y la dosis de metadona se aumenta en otro tercio (por ejemplo, 10 mg de metadona oral cada 8 horas). El tercer día, el paciente es sometido a reevaluación. Si se presentan complicaciones como somnolencia significativa, pero el dolor aún no está bajo control, la dosis de metadona se aumenta en 15 mg cada 8 horas y se descontinúa la morfina. El tercer día se añade metadona o un opioide de reducida vida media como dosis de rescate según la necesidad. La dosis de rescate se calcula de 5% a 15% de la dosis total diaria. El tercer día, si el paciente tiene buen control de dolor pero presenta signos de relativa sobredosis como somnolencia significativa, se descontinúa la morfina sin aumentar la dosis de metadona (por ejemplo, se mantiene al nivel del segundo día e incluso se puede reducir en caso necesario).

  
  
  
  • Método 3. Añadir libitum [42]

    Este enfoque demanda que la dosis previa sea descontinuada y se administre al principio una sola dosis fija de metadona la cual se calcula utilizando un coeficiente de dosificación equianalgésica de morfina a metadona de 10:1 (por ejemplo, 10 mg de morfina siendo más o menos equivalente a 1 mg de metadona), pero a un máximo de 50 mg de metadona por dosis. Después de la dosis única inicial de ataque la misma dosis es administrada cada 3 horas según se necesite. El médico observa al paciente y cuando la demanda de dosis de rescate se reduce o se estabiliza (indicando que se está llegando a un estado estable), lo que por lo regular es entre los días 4 a 7, se calcula el requerimiento diario y la dosis se administra cada 8 a 12 horas.

  
  
  
  • Método 4. Dosis de ataque inicial seguido de conversión variable [43]

    En este método, a un paciente sin experiencia en el uso de opioides, se le comienza con 3 a 5 mg de metadona cada 8 horas y a un paciente con experiencia en el uso, se le comienza con una dosis de metadona que es equivalente al 50% del estimado de la dosis de morfina diaria. Estas dosis se administran de manera inicial por tres días. Una vez que el paciente logra un alivio al dolor aceptable de 6 a 8 horas, la dosis se cambia a una sola dosis fija una vez al día y se administran dosis de rescate según se necesite. Este método es posiblemente más apropiado para aquellos pacientes sin experiencia de opioides (en situaciones relativamente poco probables donde los opioides de uso más frecuente como la morfina, no están disponibles) o pacientes que por una razón u otra han cambiado de una dosis relativamente baja de morfina u otros opioides.

  
  
  
  • Método 5. Modelo alemán [45]

    Este método es el indicado cuando al paciente se le cambia de una dosis diaria de morfina equivalente alta (>600 mg oral por día). La morfina u otro opioide que el paciente recibe, se suspende. Metadona, en dosis oral de 5 a 10 mg se comienza cada 4 horas y se permiten dosis de rescate de 5 a 10 mg cada hora según se necesite. Al segundo o tercer día del cambio, la dosis de metadona se aumenta en un 30% cada 4 horas hasta que se logre suficiente alivio al dolor y no se note ningún efecto adverso. Justo a las 72 horas después de transcurrido el cambio a metadona, la dosis cambia de cada 4 horas a cada 8 horas y el intervalo de las dosis de rescate se cambia a cada 3 horas según sea necesario con la misma dosis única establecida en el segundo y tercer día. Las dosis pueden aumentarse hasta un 30% en caso de que se requiera de más titulación ascendente.

  
  
  

  En algunos países los médicos deben observar restricciones en la receta de metadona, que no se aplican a los demás opioides. En los Estados Unidos esto se aplica a la metadona que se indica para el mantenimiento de la adicción. No se restringe la metadona cuando se receta para controlar el dolor; sin embargo, los médicos deben documentar detalladamente el uso de metadona para el control del dolor.[47] Se debe hacer notar que los coeficientes son diferentes cuando se trata de cambiar de metadona a un opioide tipo morfina.[22]

Meperidina (Demerol)

• La meperidina, útil para cursos breves (pocos días) para tratar dolores agudos, no es recomendada para tratar dolor persistente del cáncer debido a su corta duración de acción (2,5 a 3,5 horas) y la normeperidina debido a su metabolito neurotóxico. La acumulación de este metabolito, especialmente cuando hay insuficiencia de la función renal, estimula el sistema nervioso central (SNC), lo cual puede llevar al delirio o convulsiones. Las convulsiones son típicamente precedidas de un desarrollo del mioclono multifocal, el cual puede utilizarse como señal de aviso.

Tramadol

• El tramadol se puede considerar un analgésico opioide atípico de doble acción. Es un agonista débil del opiode mu que también inhibe la reabsorción de la norepinefrina y la serotonina.[48,49] Se cree que ambos mecanismos trabajan en forma sinérgica para proveer un beneficio analgésico que es aproximadamente una décima parte del de la morfina [50] y aproximadamente equivalente a la codeína. Los efectos secundarios más comunes del tramadol son somnolencia, estreñimiento, mareos, náusea e hipotensión ortostática.[48] También hay riesgo de precipitar convulsiones en pacientes con historial previo de estás o en pacientes que reciben medicamentos a fin de reducir el umbral de convulsión. El uso de otros medicamentos serotonérgicos (por ejemplo, inhibidores de la reabsorción de la serotonina selectiva [IRSS] y los inhibidores de la reabsorción de la serotonina-norepinefrina [IRSN]) junto al tramadol tienen el potencial de aumentar el riesgo del síndrome de la serotonina. El tramadol está disponible en formulas de acción a corto y largo plazo y en combinaciones fijas con el acetaminofeno. La dosis inicial recomendada para el tramadol oral es de 50 mg una o dos veces al día, con un ajuste gradual de hasta 400 mg por día.[48] También se dispone de la opción de usar tramadol por vía rectal o subcutánea en pacientes que no pueden tolerar medicamentos por vía oral.[51,52]

Agonistas parciales

• Los agonistas parciales, tales como la buprenorfina, tienen menos efectos en el receptor opioide que los agonistas totales. Están sujetos a un efecto de tope y, por lo tanto, son analgésicos menos eficaces.

Agonistas-antagonistas mixtos

• Los agonistas-antagonistas mixtos bloquean o son neutrales en un tipo de receptor opioide mientras activan un receptor opioide diferente. Los agonistas-antagonistas están contraindicados para usarse en pacientes que reciben un agonista opioide porque pueden precipitar un síndrome de supresión y aumentar el dolor. Los agonistas- antagonistas mixtos incluyen la pentazocina (Talwin), el tartrato de butorfanol (Stadol), la dezocina (Dalgan) y el clorhidrato de nalbufina (Nubain). Su eficacia analgésica está limitada por un efecto del tope relacionado con la dosis.

La mayor parte de los pacientes de cáncer requieren de una dosificación de horario fijo para manejar el dolor constante y prevenir el empeoramiento del dolor.[53] Un estudio italiano con pacientes cuyo dolor basal estuvo bien controlado con morfina cuando ingresaron al centro de cuidados paliativos, encontró que la mayoría de los episodios en que el dolor reaparecía, eran rápidamente controlados con morfina intravenosa equivalente a 20% de la dosis diaria total equianalgésica. Los efectos secundarios adversos fueron poco comunes.[54] Se debe emplear una dosis de rescate en combinación con el horario fijo regular de opioide para controlar que los episodios de dolor se exacerben, los cuales, se conocen como dolor inmenso. Cuando este dolor es provocado por una acción que implique sobrellevar un peso, respirar o defecar, se le denomina como dolor incidental. Las dosis de rescate o de emergencia se pueden suministrar cada hora o con mayor frecuencia según sea necesario, conforme a la vía de administración, las propiedades farmacocinéticas del fármaco y la presencia o la ausencia de efectos secundarios. Se calcula que las dosis de emergencia generalmente oscilan entre un 10% a 20% de la dosis total del horario fijo.[55] De esta forma, se ve una notable mejoría en la capacidad del paciente de cumplir a cabalidad con las recomendaciones del medicamento, cuando se le receta opioides todo el día en comparación a cuando solo se le receta una administración según la necesite.[56] Datos preliminares indican que la intensidad de los incidentes relacionados con el dolor asociado con la metástasis ósea puede disminuirse mediante el aumento de la dosis programada de opioides sobre la necesaria para el control del dolor basal, a la vez que se mantiene por debajo de la dosis relacionada con la aparición de efectos secundarios limitantes.[57]

Dosificación

• El intervalo apropiado de una dosis se determina por el tipo y formulación del opioide a usar. El efecto analgésico de corta duración de los opioides orales como la morfina, hidromorfona, codeína y oxicodona, comienza a la media hora de la administración y dura unas 4 horas. Los intervalos de las dosis de estos medicamentos es cada 4 horas. Aquellos pacientes a quienes se les administran formulaciones de morfina, hidromorfona, codeína u oxicodona controladas por el paciente, el alivio debe comenzar en una hora, alcanzar su momento pico en 2 o 3 horas y durar un promedio de 12 horas (la codeína y la hidromorfona de acción controlada, aún no están disponibles en los Estados Unidos) estas fórmulas generalmente se les receta en intervalos de 12 horas. Un pequeño número de pacientes (10%–20% de los que se encuentran bajo la formulación de acción controlada de 12 horas), sin embargo, puede requerir una administración cada 8 horas. El efecto analgésico del fentanilo o trasdérmico, comienza aproximadamente 12 horas después de la aplicación del parche y llega su punto pico entre 24 y 48 horas y dura aproximadamente 72 horas. Por tanto los parches se cambian cada 72 horas. En un grupo de pacientes seleccionados, que presentan un fracaso ante la dosis final de forma consistente a pesar del aumento en las dosis del parche, el intervalo de administración puede aumentarse a cada 48 horas (<10% de pacientes que usan los parches de fentanilo). El fentanilo trasdérmico no es recomendable para el control del dolor agudo o el dolor precariamente controlado, debido a que hay una presentación diferida de la acción, hasta alcanzar la estabilización ya sea mediante un nuevo uso o un cambio en la dosis. Aquellos pacientes que reciben fentanilo trasdérmico pueden cambiarse a una infusión subcutánea o IV de fentanilo utilizando un coeficiente de conversión de 1:1 para facilitar un ajuste más rápido.[58]

Ajuste de la dosis

• Hasta la fecha, el ajuste de dosis es mayormente controlado por el paciente mismo, según se determina por el balance de la analgesia con efectos adversos. Por ejemplo, mientras que la dosis de morfina está relacionada entre sí con concentraciones de plasma máximas y mínimas de un fármaco pariente y sus metabolitos morfina-3-glucuronida y morfina-6-glucuronida, los estudios muestran ser contradictorios con respecto a la relación entre las concentraciones de plasma de la morfina y sus metabolitos en comparación con la analgesia, como se midió mediante anotaciones del dolor.[59] Los opioides agonistas fuertes no tienen una dosis máxima o tope. La dosis apropiada es la cantidad de opioide que controla el dolor con mínimos efectos secundarios. La titulación del medicamento debe continuar hasta que se logre un buen alivio del dolor o que se presenten efectos secundarios tan adversos que no puedan controlarse de otro modo. El objetivo es lograr un balance favorable entre lo que es la analgesia y los efectos secundarios, mediante el reajuste gradual de las dosis. Si se presenta tolerancia analgésica, se puede superar aumentando la dosis o cambiando el fármaco por otro opioide, sobre todo si se requiere de dosis más altas.

  La gravedadad del dolor, así como la formulación del opioide escogido, determinarán la tasa de titulación. Las dosis de aquellas fórmulas de acción inmediata, pueden aumentarse diariamente de ser necesario hasta que el alivio del dolor sea adecuado. Entre los pacientes que reciben dosis relativamente bajas de opioides con dolores que no han sido controlados de intensidad moderada requieren dosis diarias cuyo aumento oscile entre 25% y 50% de la dosis previa. Mientras que los pacientes con dolor grave no controlado pueden requerir un mayor aumento. En las dosis de opioides altas, los aumentos de 20% a 30% resultan más prudentes. El escalar rápidamente una dosis requiere de una observación cercana para vigilar tanto la eficacia como los efectos secundarios. Datos preliminares indican que el ajuste diario de la dosis de morfina de administración sostenida una vez al día, es equivalente a un ajuste de la morfina de administración inmediata suministrada cada 4 horas por un grupo de médicos expertos, pero la práctica estándar es el utilizar un opioide de acción breve en el ajuste inicial de la dosis.[60]

  Ocasionalmente, puede ser necesario reducir las dosis y en raras ocasiones suspenderse. Esto puede presentarse cuando los pacientes se liberan del dolor gracias al tratamiento contra el cáncer que incluyen el bloqueo de nervios y la radioterapia. Otro caso para tomar en cuenta una reducción de la dosis es cuando el paciente siente que está sedado de manera significativa a causa de los opioides que le proporciona un buen control del dolor. En las situaciones en que la intervención logra un alivio del dolor completo, es bueno y recomendable disminuir la dosis en vez de interrumpirla abruptamente.

Diferentes tipos de opioides

• El debate en cuanto a si un opioide específico es más eficaz u ocasiona menos efectos secundarios está caracterizado por la especulación con muy poco soporte médico. Estos hallazgos inconclusos han motivado a grupos expertos de trabajo de la Asociación europea del cuidado paliativo a aseverar que en el presente hay pocas pruebas que muestren la superioridad clínica de un opioide sobre otro en cuanto al perfil del efecto secundario o la analgesia.[12,13] Tanto el estreñimiento como otros efectos secundarios pueden remediarse positivamente mediante un cambio de medicamento. En comparación con la morfina, el fentanilo puede causar menos estreñimiento.[61,62] Los estudios que indican que la oxicodona y la hidromorfona ocasionan menos náusea y alucinaciones que la morfina [63] están en yuxtaposición con otros estudios que no encontraron diferencias significativas entre ellas.[64-66] En un estudio se determinó que el fentanilo transcutáneo se toleraba mejor que la morfina de administración oral y de acción sostenida, con la misma eficacia.[67]

Tolerancia

• Asuma que los pacientes que abusan activamente de la heroína o de los opioides recetados (incluso la metadona) tienen alguna tolerancia farmacológica que requerirá dosis iniciales más elevadas e intervalos de dosificación más breves.

Terapia de opioides en poblaciones especiales

• Los profesionales de la salud deben revisar las instrucciones más recientes sobre el uso de opioides en ancianos, niños, personas deficientes física o cognitivamente y en personas que se sabe o se sospecha que son drogadictos.

Cambio de opioides

Una serie de informes de casos han demostrado el problema que presenta el control no adecuado del dolor con dosis cada vez mayores de opioides en presencia de toxicidad limitada por la dosis, incluso alucinaciones, confusión, hiperalgesia, mioclono, sedación y náuseas.[17,23,68-70] Se ha indicado que estos problemas pueden controlarse cambiando a otro opioide, lo que controlaría mejor el dolor y reduciría los efectos tóxicos. La mejora obtenida con el cambio de opioides aunque se demostró al principio más que nada con morfina, también se ha observado con otros opioides.[71-74] Una revisión retrospectiva de más de un año en un centro de oncología pediátrica sostiene la eficacia de esta técnica en los niños, alcanzando una resolución del 90% de los efectos adversos del opioide, generalmente prurito, a la vez que se mantuvo el control del dolor.[75]

• Pautas para cambiar de un opioide a otro

  Las pautas para cambiar de opioides tienen como objetivo, el reducir el riesgo relativo de administrar dosis de más o de menos cuando se cambia de un opioide a otro. Estas pautas requieren un conocimiento práctico del cuadro de dosificación equianalgésica.[13,76] El cuadro de dosificación equianalgésica sirve como guía amplia para la selección de dosis cuando se cambia de un opioide a otro. Se ha observado márgenes amplios en las respuestas interindividuales a los diferentes opioides.[76] Por tanto, debido a una tolerancia cruzada incompleta en la mayoría de los casos, el cálculo obtenido como equivalente de la nueva dosis para el nuevo fármaco, deber reducirse entre un 25% y un 50% como fórmula para garantizar la inocuidad. Estos cálculos se basan en la experiencia clínica en vez de datos empíricos. La selección de un opioide alternativo es mayormente empírica. Hay pocas pruebas clínicas que indiquen que un opioide tenga superioridad terapéutica sobre otro. Por ejemplo, si un paciente requiere cambiar de morfina a otro opioide, este puede cambiarse a hidromorfona, oxicodona, fentanilo o metadona.[77-79] En un estudio prospectivo con 186 pacientes de cáncer a los que se trató con morfina, 25% no respondieron y se requirió cambiarlos a otro opioide (oxicodona). La principal razón para el cambio fue dolor, confusión, letargo, pesadillas y náusea. De los 47 pacientes que requirieron ser cambiados a un opioide alterno, 37 (79%) obtuvieron un buen alivio. Estos resultados proveyeron las primeras pruebas para que prevaleciera la necesidad de cambiar, a la vez de determinar la tasa de éxito una vez se diera el cambio.[80] Los pacientes deben ser observados cuidadosamente después de un cambio y deben ser reevaluados, y la dosis del nuevo opioide debe reajustarse acorde con la intensidad del dolor y la presencia o carencia de efectos adversos.

Nota: los valores que aparecen en el cuadro siguiente NO son las dosis iniciales recomendadas. Las dosis de opioides son sumamente variables y deben basarse en las respuestas previas que dio el paciente así como en las condiciones generales. En las notas al final del cuadro se proveen advertencias importantes.

Se ha llegado a indicar, que en vez de un cambio de opioides, una forma menos complicada de abordar el problema sería revaluar la situación clínica y usar analgésicos adyuvantes, reducir la dosis de opioides si es posible, uso de una evaluación médica de los efectos secundarios relacionados con los opioides y corregir cualquier anormalidad metabólica contributiva.[81,82] De todas formas, sí parece estar surgiendo un consenso que el cambio de opioides puede jugar un papel cuando el control del dolor sigue siendo inadecuado con dosis crecientes escalonadas de opioides y estos fármacos producen efectos secundarios inaceptables.[81-83]

La morfina, que es el opioide de preferencia para controlar el dolor causado por el cáncer, se usó cada vez más en los decenios de los 70 y los 80.[84] Esta experiencia creciente se relaciona con la observación clínica de un riesgo de acumular metabolitos de morfina, particularmente en casos en los que hay deterioro renal. Se ha reconocido que la morfina-6-glucuronida, un metabolito analgésico juega un papel útil para realzar la analgesia. Pero ha habido varios informes de convulsiones, deterioro cognitivo, nauseas y problemas de mioclono que se relacionaron con la acumulación de la morfina-6-glucuronida.[84-91]

Se ha rendido informes sobre la posible función de los metabolitos de morfina, en particular el coeficiente 3-glucuronida a 6-glucuronida, en el desarrollo de la intoxicación relacionada con los opioides. La literatura sobre este asunto ha suscitado polémica. No hay desacuerdo en que los metabolitos de morfina aumentaron en la presencia del deterioro de la función renal. Sin embargo, ha habido pruebas conflictivas respecto a la función y la proporción de los metabolitos en pacientes que tienen una reacción precaria a las dosis crecientes de morfina y a la mala intoxicación que con ellas se asocia.[92-96]

El cambiar de un opioide a otro requiere de estar familiarizado con una gama de opioides además del uso correcto de las tablas de conversión de dosis.[13,76] Cuando se utilizan estos coeficientes, debe entenderse que las pautas deben de revisarse y los pacientes deben monitorizarse más de cerca durante la fase de cambio. Una revisión reciente, ha resaltado algunos asuntos importantes en relación con estas tablas.[76] Se ha notado una amplia variación en los coeficientes. En el caso de la metadona, se ve que es mucho más potente que lo que anteriormente se creía (una diez veces más potente, en promedio) y su coeficiente de dosificación equianalgésica, cuando se le compara con otros opioides, cambia de acuerdo con las dosis utilizadas con el opioide previo; mientras más alta la dosis, más alto el coeficiente. (Note que potencia no denota una mayor eficacia, sino más bien la dosis equivalente necesaria para obtener el mismo efecto.)

Se prefiere la administración oral en aquellos pacientes con vías gastrointestinales intactas porque es conveniente y generalmente económica. Cuando los pacientes no pueden tomar medicamentos orales, se deber ofrecer otras vías menos invasoras (por ejemplo, rectal o percutánea). Los métodos parenterales deberán usarse solo cuando los métodos más simples, menos exigentes y menos costosos son inapropiados, inaceptables o ineficaces para el paciente. En general es aconsejable evaluar la respuesta del paciente a varios opioides orales diferentes antes de abandonar la vía oral en favor de estrategias anestésicas, neuroquirúrgicas u otras estrategias invasoras.

Rectal

• Use esta vía segura, barata y eficaz para la administración de opioides y no opioides cuando los pacientes tienen náuseas o vómito. La administración rectal es inapropiada para el paciente que tiene diarrea, lesiones anales o rectales, mucositis, trombocitopenia o neutropenia. El uso de supositorios no siempre es culturalmente aceptable y en algunas instancias puede no ser práctico para pacientes que son obesos, con fracturas, están incapacitados físicamente para colocarse el supositorio en el recto; o que prefieren otras vías. Cuando se cambia de la ruta oral a la rectal, comience con la misma dosis que utilizaba oralmente, luego titule según sea necesario.

Percutánea (fentanilo)

• Los parches disponibles actualmente han sido formulados para proveer analgesia que dure hasta 72 horas. Esta preparación no es adecuada para una valoración rápida de la dosis y debería usarse para un dolor relativamente estable cuando no haya probabilidad de que se necesiten disminuciones o incrementos rápidos de la dosis.[97,98] En el entorno crónico, puede haber una considerable variabilidad tanto interindividual como intraindividual en cuanto a la tasa de absorción del fentanilo de los parches transcutáneos en pacientes que reciben una dosis estable de fentanilo transcutáneos.[99] Basado en una serie de casos, se ha propuesto que la conversión de trasdérmico a fentanilo IV utilizando un coeficiente de conversión 1:1 puede ser inocua y eficaz durante exacerbaciones agudas de dolor por cáncer.[58] A pesar de que otros opioides son formulados en forma de gel para su aplicación percutánea, no hay suficientes pruebas que validen esta práctica.

Transmucosa o bucal (fentanilo)

• El nitrato de fentanilo transmucoso oral se utiliza en el alivio del dolor súbito. La solubilidad lípida del fentanilo permite un rápido alivio del dolor. En estudios abiertos de tamaño considerable, del 72% al 92% de los pacientes encontraron una dosis que alivió del dolor súbito. Los efectos secundarios en dichos estudios fueron consistentes con otras terapias opioides, por ejemplo sedación, estreñimiento, estomatitis y náusea.[100,101] Hay un interés creciente en el uso de opioides altamente lipofílicos de acción rápida como el fentanilo para el manejo de los síndromes de dolores súbitos. Un compuesto de citrato de fentanilo de administración transmucosa oral esta disponible para este propósito.[102,103] Un estudio doble ciego, aleatorio, controlado con placebo incluyó a 77 pacientes asignados a recibir secuencias de dosis de comprimidos gingivomaxilares de fentanilo (FBT, por sus siglas en inglés). Los resultados mostraron que el FBT fue eficaz e inocuo en el tratamiento del dolor que surge de repente, relacionado con el cáncer.[104] Otros opioides como la morfina, hidromorfona y la oxicodona no son muy lipofílicos y por tanto no recomendables para la administración bucal o sublingual. En entorno domiciliario, los opioides algunas veces son administrados de forma bucal o sublingual con una absorción errática que es factible mediante el tracto gastrointestinal inferior.

Parenteral: IV y subcutánea

• La administración IV proporciona un efecto analgésico rápido de 2 a 10 minutos. La duración de la acción después de la dosis en píldora puede ser más breve que la que se obtiene con otras vías. Esta ruta puede resultar útil si el paciente no puede tragar y el acceso IV es establecido.



• La ruta subcutánea es tan eficaz como la IV.[12,105] En algunas situaciones puede ser más conveniente sobre todo cuando al paciente se le atiende en la casa o un hospicio. Para facilitar la administración mediante esta ruta se necesita insertar de manera subcutánea una aguja tipo mariposa de un grosor de 25 a 27 y dejarla conectada por hasta 7 días a la vez. El muslo anterior, abdomen, parte superior del brazo, área subclavicular y parte superior de la espalda son algunas de las áreas recomendadas para insertar la aguja. El lugar de inserción debe monitorizarse para detectar cualquier infección o irritación y debe cambiarse si se nota algunos de estos.



• La biodisponibilidad de los opioides administrados de forma parenteral (como la morfina, hidromorfona, oxicodona y codeína) es generalmente de dos a tres veces mayor que en la ruta oral. La dosis por tanto debe ser disminuida o reducida a la mitad por un tercio cuando se cambia de oral a la forma subcutánea o IV, respectivamente. (Ver el cuadro sobre Dosis aproximadas equivalentes de opioides analgésicos.) Los opioides que se administran de forma parentérica pueden administrarse ya sea intermitentemente (usualmente cada 4 horas) o mediante infusión continua. Salvo algunas excepciones, estos dos métodos parecen ser similarmente eficaces.

Otras vías

• Algunos estudios indican que el uso de opioides inhalados para el manejo del dolor y para los casos de respiración corta ocasionados por el cáncer son, salvo en algunas excepciones, no más eficaces que la administración sistémica.[106,107] Su absorción vía esta ruta no es predecible.



• La administración intramuscular de los opioides no es recomendable.

Analgesia controlada por el paciente

• La analgesia controlada por el paciente (PCA, por sus siglas en inglés) puede usarse para determinar la dosis necesaria de opioides cuando recién se inicia esta terapia. Una vez se controla bien el dolor se puede instituir una dosis regular de opioides sobre la base de la dosis de PCA requerida. Este método está contraindicado en aquellos pacientes con trastornos cognitivos o pacientes con problemas psicológicos relacionados con su experiencia del dolor.

Intraespinal

• La administración intraespinal de opioides (epidural o intratecal), sobre todo cuando se combina con un anestésico local, puede resultar útil en un pequeño y selecto número de pacientes con dolor que no se puede localizar. El uso de vía epidural o intratecal requiere habilidad y pericia que pueden no estar disponibles en todas las situaciones. El cuadro siguiente presenta las ventajas y desventajas de la administración intraespinal. A pesar de que la terapia opioide intratecal ha sido aprobada desde 1991, la utilidad de un sistema implantado de administración de medicamento (IDDS, por sus siglas en inglés) para administrar opioide a la espina, fue recientemente comparada en un ensayo aleatorio, con el manejo médico integral (CMM, por sus siglas en inglés) (basado en las pautas de 1994 para el manejo del dolor provocado por el cáncer de la Agency for Health Care Policy and Research). Un total de 202 pacientes participantes en este estudio no ciego. De los 101 pacientes asignados de forma aleatoria al IDDS, actualmente 51 recibieron esta terapia. Dieciséis de estos pacientes (31%) tuvieron efectos secundarios serios. Los pacientes bajo IDDS experimentaron más de un 20% de reducción en dolor y toxicidad por opio, con mayor frecuencia que el grupo CMM (P = ,02). Estos datos y análisis adicionales en un informe de seguimiento [108,109] indican que el uso de un sistema de administración IDDS provee beneficios en algunos pacientes de cáncer. Se necesita una mayor investigación para determinar que subconjunto de pacientes obtendrían un mayor beneficio de este artefacto y cuál sería el momento adecuado para un ensayo con opioides intratecales.[110,111] En un estudio sin anonimato se demostró que, cuando el dolor resistente al tratamiento provocado por el cáncer se trató con administración intratecal activada por el paciente de morfina por un sistema implantado, se alivió más el dolor, fueron menos los efectos secundarios en relación con los opioides y disminuyó el consumo sistémico de opioides. El dispositivo se implantó en 119 pacientes. Se suscitaron siete episodios adversos graves en relación con el dispositivo y 55 episodios adversos graves en relación con los procedimientos de implante y de recarga del sistema de administración. La FDA rechazó la solicitud de aprobación para la comercialización de este sistema.[78]